Redusere anemi under graviditet i India: RAPIDIRON-prøven (RAPIDIRON)

Anemi er et verdensomspennende problem med jernmangel som den vanligste årsaken. Når det oppstår i svangerskapet, øker anemi risikoen for uønskede utfall hos mor, foster og nyfødte, inkludert mortalitet, prematur og lav fødselsvekt (LBW), perinatale og neonatale dødsfall og langsiktige utviklingsmessige følgetilstander hos det overlevende avkommet. Anemiraten er blant de høyeste i Sør-Asia, og Indias siste nasjonale familiehelseundersøkelse (NFHS-5) for 2019-21 indikerer at anemi med hemoglobin (Hb) <11,0 g/dL påvirker over 50 % av gravide kvinner.

Optimal vekst og utvikling av hjernen hos foster, nyfødte og barndom krever tilstrekkelig jern. Imidlertid er kvinner med moderat til alvorlig anemi i slutten av 2. og tidlig 3. trimester av svangerskapet ofte ikke i stand til å ta igjen jernunderskuddet. Til tross for aktiv transport via morkaken, kan således utilstrekkelig jern overføres til det utviklende fosteret med påfølgende negative følgetilstander, inkludert langvarig nevroutviklingssvikt hos det nyfødte.

I nærmere 40 år har Indias førstenivåbehandling for anemi under graviditet vært oralt jern; Imidlertid er bivirkninger, dårlig overholdelse av tablettinntak og lav terapeutisk effekt blant grunnene til å vurdere et nytt paradigme for behandling av gravide kvinner med jernmangelanemi. Regjeringen i India har gitt høy prioritet til å redusere forekomsten av anemi i India, og flere initiativer har vært rettet mot dette målet. Den siste anemistrategien, bygget på tidligere strategier og støttet av departementet for helse og familievelferd, ble presentert i en publikasjon fra 2018, Anemia Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. Den samme overordnede strategien er fortsatt gjeldende, men noen få endringer er gjort i spesifikke intervensjonsretningslinjer. De oppdaterte retningslinjene kan sees på nettet. Spesielt fokuserer denne forskningen på gravide kvinner, en av befolkningsgruppene anemi Mukt Bharat som har som mål å redusere prevalensen av anemi blant barn, ungdom og kvinner i den reproduktive aldersgruppen med 3 % i året. Den nåværende anemistrategien, støttet av RAPIDIRON-prøven, kan bidra til å lette Indias innsats for å oppnå et 2025 Global World Health Assembly-mål om 50 % reduksjon av anemi blant kvinner i reproduktiv alder.

Redusere anemi under graviditet i India: RAPIDIRON-prøven er en 3-arms, randomisert kontrollert studie. Studieintervensjonen er en enkeltdose av en intravenøs (IV) formulering - jernkarboksymaltose i arm 1 eller jernisomaltosid (også kjent som jernisk derisomaltose) i arm 2 - administrert tidlig i andre trimester av svangerskapet for behandling av moderat jernmangelanemi ( IDA). Den tredje armen er en aktiv komparatorarm bestående av oralt jern, som er standarden for omsorg. For denne studien vil omtrent 4 320 gravide kvinner med moderat IDA på fire forskningssteder i de indiske delstatene Karnataka og Rajasthan bli randomisert med et en-til-en-til-en-forhold til de tre studiearmene.

De to primære hypotesene i denne rettssaken er som følger:

1. Gravide deltakere med moderat IDA som er tilfeldig tildelt IV jern tidlig i andre trimester av svangerskapet (i tillegg til den anbefalte daglige dosen folsyre) vil ha en høyere konverteringsrate til ikke-anemisk status (eller Hb ≥ 11g/ dL) i siste trimester av svangerskapet enn gravide kvinner tildelt en oral jernarm og ga jern- og folsyretabletter for anemibehandling; og
2. Gravide deltakere som er tildelt IV-jern vil ha en lavere frekvens av lav fødselsvekt (LBW) leveringer sammenlignet med deltakere i den orale jerngruppen.

Denne studien vil bli utført i primær- og samfunnshelsesentre (PHCs, CHCS), sykehus og fødeinstitusjoner lokalisert i de fire forskningsområdene i India - tre i Karnataka (Bagalkot, Belagavi og Raichur), og ett i Rajasthan (Jaipur) . Deltakere vil bli rekruttert blant gravide kvinner som deltar på deltakende PHCs og CHCs for vanlig svangerskapsomsorg rundt 12 uker av svangerskapet. Standard for omsorg for dette besøket inkluderer blodprøveanalyse for å bestemme hemoglobinnivået (Hb), som vil fungere som et forhåndsscreeningsverktøy for denne studien. Gravide kvinner med hemoglobinkonsentrasjoner <7 g/dL er ikke kvalifisert for deltakelse og vil bli henvist til et senter for evaluering. Gravide kvinner med Hb mellom 7 og 10,4 g/dL vil bli screenet for gjenværende kvalifikasjonskriterier, informert om studien og gitt mulighet til å samtykke. Hvis de første kvalifikasjonskriteriene er oppfylt og samtykke er gitt, vil blod bli tappet og transportert til et sentralt studiesykehus for å bekrefte moderat anemi (7 - 9,9 g/dL) og jernmangelstatus (serumferritin <30 ng/mL og/eller TSAT <20 %). Hvis en potensiell deltaker fortsatt er kvalifisert basert på disse laboratorieparametrene, vil de bli invitert til et påfølgende studiebesøk (#2) ved et av de tilknyttede sykehusene for en graviditetsdating-ultralyd for å bekrefte det siste av kvalifikasjonskriteriene. Dette andre besøket bør skje ved ca. 12-16 uker av svangerskapet. De som er kvalifisert etter dating-ultralyden vil bli vurdert for randomisering mellom 14-17 uker.

Studiebesøk nr. 3 er med hensikt utformet for å finne sted mellom 14-17 uker av svangerskapet for å falle sammen med anbefalingene for svangerskapsomsorg fra Helse- og familieverndepartementet. Ved dette besøket vil alle inklusjons- og eksklusjonskriterier bli brukt for å bestemme endelig kvalifikasjon for fortsatt studiedeltakelse og randomisering. Kvalifiserte deltakere vil bli randomisert i forholdet 1:1:1 til hver av de tre behandlingsarmene. Randomisering vil bli stratifisert ved påmelding etter forskningsområde, med de fire indiske forskningsområdene som utgjør de fire randomiseringslagene. Detaljer om randomiseringsalgoritmen og randomiseringsprosessen vil bli inkludert i en randomiseringsplan utviklet under den forberedende fasen av studien.

Alle randomiserte deltakere vil få en enkelt dose ormemedisin, som offentlige retningslinjer spesifiserer bør tas i andre trimester av svangerskapet. Deltakere som er tildelt den orale jernarmen vil motta jern- og folsyretabletter i samsvar med de nyeste retningslinjene for behandling av Anemia Mukt Bharat for dosering og frekvens som finnes på nettet. Deltakere tildelt en IV-jernarm vil motta folsyretabletter i henhold til anbefalt daglig dosering. IV jerninfusjoner vil bli planlagt, ideelt sett samme dag som randomisering, ved en deltakende CHC (selv om den kan utsettes om nødvendig så lenge den administreres innen 17 uker 0 dager av svangerskapet).

Begge IV-jernformuleringene brukt i denne studien er godkjent og kommersielt tilgjengelig i India og har blitt valgt for bruk i denne studien av følgende grunner: (1) de tillater enkeltdose-infusjoner av opptil 1 g jern; (2) de har bevist effektivitet og tilgjengelighet i mange land i verden; (3) de er assosiert med svært lave forekomster av uønskede hendelser; (4) studier av høy kvalitet viser ingen forskjell i alvorlige bivirkninger blant tilgjengelige IV-jernformuleringer; og (5) det er større sannsynlighet for at flere studier av ulike enkeltdoseformuleringer vil være medvirkende til å drive ned markedspriser og føre til offentlig prissetting og større utnyttelse. Alt personale som er involvert i administrering av IV jerninfusjoner for denne studien vil bli grundig opplært for å sikre at infusjoner gis i samsvar med produsentens merkingsinstruksjoner, inkludert en anbefalt observasjonsperiode etter fullført infusjon (minst 30 minutter). Denne tiden skal være tilstrekkelig til å gjenkjenne og hensiktsmessig adressere eventuelle legemiddelrelaterte reaksjoner, hvis de oppstår, samt nøyaktig registrere infusjonsrelaterte data. Besøk #4 gjelder kun for deltakere som mottok IV-jernbehandlinger - to uker etter en IV-jernbehandling vil de returnere til PHC eller CHC for å gi en blodprøve for analyse for serumfosfatnivåer.

Alle deltakere vil returnere til PHC eller CHC for å gi blodprøver ved besøk #5 (20-24 uker av svangerskapet), #6 (26-30 uker av svangerskapet) og #7 (30-34 uker av svangerskapet). Tidspunktet for disse besøkene er i samsvar med planen for svangerskapsbesøk fra Helse- og familieverndepartementet, og blodprøveanalyse vil tillate vurdering av endringer i hemoglobinnivåer og jernmangelstatus gjennom svangerskapet.

Besøk nr. 8 vil finne sted ved levering/fødsel. Det forventes at mange deltakere vil levere ved deltakende PHC og CHC, men noen kan benytte andre fødetilbud i forskningsområdene. For formålet med denne studien vil deltakere eller noen som følger dem til fødeinstitusjonen bli bedt om å informere et utdannet mobilt team (inkludert en sykepleier og laboratorietekniker) som forventes å rapportere til institusjonen for å sikre fullføring av datainnsamling som er avgjørende for denne studien inkluderer: innsamling av blod fra deltaker før levering; samling av navlestrengsblod; måling av vekt og lengde på nyfødt; registreringstid mellom fødsel og navlestrengsklemming o.l.

Det endelige studiebesøket, #9, vil finne sted omtrent 42 dager etter levering. Dette vil foregå ved deltakerens PHC eller CHC og involvere blodprøvetaking samt administrering av et livskvalitetsspørreskjema og en undersøkelse om ammepraksis.