Reduktion af anæmi under graviditet i Indien: RAPIDIRON-forsøget (RAPIDIRON)

Anæmi er et verdensomspændende problem, hvor jernmangel er den mest almindelige årsag. Når det forekommer under graviditet, øger anæmi risikoen for uønskede mødre-, føtale- og neonatale udfald, herunder mødredødelighed, præmature og lav fødselsvægt (LBW), perinatale og neonatale dødsfald og langsigtede udviklingsmæssige følgetilstande hos det overlevende afkom. Anæmi er blandt de højeste i Sydasien, og Indiens seneste nationale familiesundhedsundersøgelse (NFHS-5) for 2019-21 indikerer, at anæmi med hæmoglobin (Hb) <11,0 g/dL påvirker over 50 % af gravide kvinder.

Optimal føtal, neonatal og barndoms hjernevækst og udvikling kræver tilstrækkeligt jern. Kvinder med moderat til svær anæmi i det sene 2. og tidlige 3. trimester af graviditeten er dog ofte ude af stand til at indhente deres jernunderskud. På trods af aktiv transport via moderkagen kan utilstrækkelig jern således overføres til det udviklende foster med deraf følgende negative følgesygdomme, herunder langvarig neuroudviklingssvækkelse hos den nyfødte.

I tæt på 40 år har Indiens første-niveau behandling for anæmi under graviditet været oralt jern; Imidlertid er bivirkninger, dårlig overholdelse af tabletindtagelse og lav terapeutisk effekt blandt årsagerne til overvejelse af et nyt paradigme for behandling af gravide kvinder med jernmangelanæmi. Indiens regering har givet høj prioritet til at reducere forekomsten af ​​anæmi i Indien, og adskillige initiativer har været rettet mod dette mål. Den seneste anæmistrategi, bygget på tidligere strategier og støttet af Ministeriet for Sundhed og Familievelfærd, blev præsenteret i en 2018-publikation, Anæmi Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. Den samme overordnede strategi er fortsat gældende, men der er foretaget nogle få ændringer i specifikke interventionsretningslinjer. De opdaterede retningslinjer kan ses online. Navnlig fokuserer denne forskning på gravide kvinder, en af ​​befolkningsgrupperne målrettet af Anæmi Mukt Bharat, som har som mål at reducere forekomsten af ​​anæmi blandt børn, unge og kvinder i den reproduktive aldersgruppe med 3 % om året. Den nuværende anæmistrategi, støttet af RAPIDIRON-forsøget, kan hjælpe med at lette Indiens bestræbelser på at nå et 2025 Global World Health Assembly-mål om en 50 % reduktion af anæmi blandt kvinder i den fødedygtige alder.

Reduktion af anæmi under graviditet i Indien: RAPIDIRON-forsøget er et 3-arms, randomiseret kontrolleret forsøg. Undersøgelsesinterventionen er en enkelt dosis af en intravenøs (IV) formulering - ferricarboxymaltose i arm 1 eller jernisomaltosid (også kendt som ferri derisomaltose) i arm 2 - administreret tidligt i graviditetens andet trimester til behandling af moderat jernmangelanæmi ( IDA). Den tredje arm er en aktiv komparatorarm bestående af oralt jern, som er standarden for pleje. Til dette forsøg vil cirka 4.320 gravide kvinder med moderat IDA fordelt på fire forskningssteder i de indiske stater Karnataka og Rajasthan blive randomiseret med et en-til-en-til-en-forhold til de tre undersøgelsesarme.

De to primære hypoteser i dette forsøg er som følger:

1. Gravide deltagere med moderat IDA, som tilfældigt tildeles IV jern tidligt i deres andet trimester af graviditeten (ud over den aktuelt anbefalede daglige dosis folinsyre) vil have en højere konverteringsrate til ikke-anæmisk status (eller Hb ≥ 11g/ dL) i graviditetens sidste trimester end gravide kvinder tildelt en oral jernarm og gav jern- og folinsyretabletter til behandling af anæmi; og
2. Gravide deltagere, der er tildelt IV-jern, vil have en lavere frekvens af lav fødselsvægt (LBW) leveringer sammenlignet med deltagere i den orale jerngruppe.

Denne undersøgelse vil blive udført i primære og lokale sundhedscentre (PHC'er, CHCS), hospitaler og fødefaciliteter beliggende i de fire forskningsområder i Indien - tre i Karnataka (Bagalkot, Belagavi og Raichur) og et i Rajasthan (Jaipur) . Deltagerne vil blive rekrutteret blandt gravide kvinder, der deltager i deltagende PHC'er og CHC'er til regelmæssig svangrepleje omkring 12 ugers graviditet. Standarden for behandling af dette besøg omfatter blodprøveanalyse for at bestemme hæmoglobin (Hb) niveauet, som vil fungere som et præ-screeningsværktøj til dette forsøg. Gravide kvinder med hæmoglobinkoncentrationer <7 g/dL er ikke berettigede til deltagelse og vil blive henvist til en facilitet for evaluering. Gravide kvinder med Hb mellem 7 og 10,4 g/dL vil blive screenet for de resterende berettigelseskriterier, informeret om undersøgelsen og givet mulighed for at give samtykke. Hvis de oprindelige kriterier er opfyldt, og der gives samtykke, vil blod blive udtaget og transporteret til et centralt undersøgelseshospital for at bekræfte moderat anæmi (7 - 9,9 g/dL) og jernmangelstatus (serumferritin <30 ng/ml og/eller TSAT) <20 %). Hvis en potentiel deltager stadig er berettiget baseret på disse laboratorieparametre, vil de blive inviteret til et efterfølgende undersøgelsesbesøg (#2) på et af de tilknyttede hospitaler til en graviditetsdating-ultralyd for at bekræfte det sidste af berettigelseskriterierne. Dette andet besøg bør finde sted omkring 12-16 uger af graviditeten. De berettigede efter dating-ultralyden vil blive overvejet til randomisering mellem 14-17 uger.

Studiebesøg nr. 3 er bevidst designet til at finde sted mellem 14-17 uger af graviditeten for at falde sammen med anbefalingerne fra Ministeriet for Sundhed og Familievelfærd. Ved dette besøg vil alle inklusions- og eksklusionskriterier blive anvendt for at bestemme den endelige berettigelse til fortsat undersøgelsesdeltagelse og randomisering. Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret i forholdet 1:1:1 til hver af de tre behandlingsarme. Randomisering vil blive stratificeret ved tilmelding efter forskningsområde, hvor de fire indiske forskningsområder omfatter de fire randomiseringslag. Detaljer om randomiseringsalgoritmen og randomiseringsprocessen vil blive inkluderet i en randomiseringsplan udviklet i den forberedende fase af undersøgelsen.

Alle randomiserede deltagere vil få en enkelt dosis ormekur, som regeringens retningslinjer angiver skal tages i graviditetens andet trimester. Deltagere, der er tildelt den orale jernarm, vil modtage jern- og folinsyretabletter i overensstemmelse med de seneste retningslinjer for behandling af Anæmi Mukt Bharat for dosering og hyppighed, som findes online. Deltagere tildelt en IV-jernarm vil modtage folinsyretabletter i overensstemmelse med den anbefalede daglige dosis. IV jerninfusioner vil blive planlagt, ideelt set samme dag som randomiseringen, på et deltagende CHC (selvom det kan forsinkes om nødvendigt, så længe det administreres inden for 17 uger 0 dage af graviditeten).

Begge IV-jernformuleringer brugt i dette forsøg er godkendt og kommercielt tilgængelige i Indien og er blevet valgt til brug i denne undersøgelse af følgende årsager: (1) de tillader enkeltdosisinfusioner af op til 1 g jern; (2) de har dokumenteret effektivitet og tilgængelighed i mange lande i verden; (3) de er forbundet med meget lave forekomster af uønskede hændelser; (4) undersøgelser af høj kvalitet viser ingen forskel i alvorlige bivirkninger blandt tilgængelige IV-jernformuleringer; og (5) der er større sandsynlighed for, at flere undersøgelser af forskellige enkeltdosisformuleringer vil være medvirkende til at presse markedspriserne ned og føre til prissætning i den offentlige sektor og større udnyttelse. Alt personale, der er involveret i administration af IV jerninfusioner til dette forsøg, vil blive grundigt trænet for at sikre, at infusioner gives i overensstemmelse med producentens mærkningsinstruktioner, herunder en anbefalet observationsperiode efter infusionens afslutning (mindst 30 minutter). Denne tid bør være tilstrækkelig til at genkende og behandle eventuelle lægemiddelrelaterede reaktioner, hvis de opstår, samt nøjagtigt registrere infusionsrelaterede data. Besøg #4 gælder kun for deltagere, der modtog IV jernbehandlinger - to uger efter en IV jernbehandling vil de vende tilbage til PHC eller CHC for at give en blodprøve til analyse for serumfosfatniveauer.

Alle deltagere vil vende tilbage til PHC eller CHC for at give blodprøver ved besøg #5 (20-24 uger af graviditeten), #6 (26-30 uger af graviditeten) og #7 (30-34 uger af graviditeten). Tidspunktet for disse besøg er i overensstemmelse med ministeriet for sundheds- og familievelfærds besøgsplan for prænatale besøg, og blodprøveanalyse vil muliggøre vurdering af ændringer i hæmoglobinniveauer og jernmangelstatus gennem hele graviditeten.

Besøg #8 finder sted ved levering/fødsel. Det forventes, at mange deltagere vil levere på deltagende PHC'er og CHC'er, men nogle kan bruge andre fødefaciliteter i forskningsområderne. Til formålet med denne undersøgelse vil deltagere eller nogen, der ledsager dem til fødestedet, blive bedt om at informere et uddannet mobilt team (inklusive en sygeplejerske og laboratorietekniker), som forventes at rapportere til institutionen for at sikre fuldførelse af dataindsamling, der er afgørende for denne undersøgelse inkluderer: indsamling af blod fra deltageren før levering; indsamling af navlestrengsblod; måling af vægt og længde af nyfødte; registreringstid mellem fødsel og navlestrengsspænding mv.

Det sidste studiebesøg, #9, finder sted omkring 42 dage efter levering. Dette vil finde sted på deltagerens PHC eller CHC og involvere blodprøvetagning samt administration af et livskvalitetsspørgeskema og en undersøgelse om amningspraksis.