Ridurre l'anemia in gravidanza in India: lo studio RAPIDIRON (RAPIDIRON)

L'anemia è un problema mondiale e la carenza di ferro è la causa più comune. Quando si verifica in gravidanza, l'anemia aumenta il rischio di esiti avversi materni, fetali e neonatali, tra cui mortalità materna, parti pretermine e sottopeso alla nascita (LBW), morti perinatali e neonatali e sequele dello sviluppo a lungo termine nella prole sopravvissuta. I tassi di anemia sono tra i più alti dell'Asia meridionale e l'ultimo National Family Health Survey (NFHS-5) dell'India per il 2019-21 indica che l'anemia con emoglobina (Hb) <11,0 g/dL colpisce oltre il 50% delle donne incinte.

La crescita e lo sviluppo ottimali del cervello fetale, neonatale e infantile richiedono ferro adeguato. Tuttavia, le donne con anemia da moderata a grave durante la fine del 2° e l'inizio del 3° trimestre di gravidanza spesso non sono in grado di colmare il proprio deficit di ferro. Pertanto, nonostante il trasporto attivo attraverso la placenta, una quantità insufficiente di ferro può essere trasmessa al feto in via di sviluppo con conseguenti sequele negative, inclusa la compromissione dello sviluppo neurologico a lungo termine del neonato.

Per quasi 40 anni, il trattamento di primo livello dell'India per l'anemia in gravidanza è stato il ferro per via orale; tuttavia, gli effetti collaterali, la scarsa aderenza all'ingestione delle compresse e il basso impatto terapeutico sono tra i motivi per prendere in considerazione un nuovo paradigma per il trattamento delle donne in gravidanza con anemia sideropenica. Il governo indiano ha dato la massima priorità alla riduzione della prevalenza dell'anemia in India e diverse iniziative sono state dirette a questo obiettivo. L'ultima strategia per l'anemia, costruita su strategie precedenti e supportata dal Ministero della salute e del benessere familiare, è stata presentata in una pubblicazione del 2018, Anemia Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. La stessa strategia generale rimane in vigore, ma sono state apportate alcune modifiche a specifiche linee guida di intervento. Le linee guida aggiornate possono essere visualizzate online. In particolare, questa ricerca si concentra sulle donne incinte, uno dei gruppi di popolazione presi di mira dall'anemia Mukt Bharat che ha l'obiettivo di ridurre la prevalenza dell'anemia tra bambini, adolescenti e donne nella fascia di età riproduttiva del 3% all'anno. L'attuale strategia sull'anemia, supportata dallo studio RAPIDIRON, può aiutare a facilitare gli sforzi dell'India per raggiungere l'obiettivo dell'Assemblea mondiale della sanità mondiale del 2025 di una riduzione del 50% dell'anemia tra le donne in età riproduttiva.

Ridurre l'anemia in gravidanza in India: lo studio RAPIDIRON è uno studio controllato randomizzato a 3 bracci. L'intervento dello studio è una singola dose di una formulazione endovenosa (IV) - carbossimaltosio ferrico nel braccio 1 o isomaltoside di ferro (noto anche come derisomaltosio ferrico) nel braccio 2 - somministrata all'inizio del secondo trimestre di gravidanza per il trattamento dell'anemia da carenza di ferro moderata ( IDA). Il terzo braccio è un braccio di confronto attivo costituito da ferro orale, che è lo standard di cura. Per questo studio, circa 4.320 donne incinte con IDA moderato in quattro siti di ricerca negli stati indiani del Karnataka e del Rajasthan saranno randomizzate con un rapporto uno a uno nei tre bracci dello studio.

Le due ipotesi principali di questo processo sono le seguenti:

1. Le partecipanti in gravidanza con IDA moderato che vengono assegnate in modo casuale a ricevere ferro EV all'inizio del secondo trimestre di gravidanza (in aggiunta alla dose giornaliera attualmente raccomandata di acido folico) avranno un tasso di conversione più elevato verso lo stato non anemico (o Hb ≥ 11 g/ dL) nell'ultimo trimestre di gravidanza rispetto alle donne in gravidanza assegnate a un braccio di ferro orale e fornite compresse di ferro e acido folico per il trattamento dell'anemia; E
2. Le partecipanti in gravidanza assegnate a ricevere ferro per via endovenosa avranno un tasso inferiore di parti di basso peso alla nascita (LBW) rispetto ai partecipanti al gruppo di ferro orale.

Questo studio sarà condotto in centri sanitari primari e comunitari (PHC, CHCS), ospedali e strutture per il parto situate nelle quattro aree di ricerca in India: tre in Karnataka (Bagalkot, Belagavi e Raichur) e una in Rajasthan (Jaipur) . I partecipanti saranno reclutati tra le donne incinte che frequentano PHC e CHC partecipanti per cure prenatali regolari intorno alle 12 settimane di gravidanza. Lo standard di cura per questa visita include l'analisi del campione di sangue per determinare il livello di emoglobina (Hb), che fungerà da strumento di pre-screening per questo processo. Le donne in gravidanza con concentrazioni di emoglobina <7 g/dL non sono idonee alla partecipazione e saranno indirizzate a una struttura per la valutazione. Le donne in gravidanza con Hb tra 7 e 10,4 g/dL saranno sottoposte a screening per i restanti criteri di ammissibilità, istruite sullo studio e data l'opportunità di acconsentire. Se vengono soddisfatti i criteri di ammissibilità iniziali e viene fornito il consenso, il sangue verrà prelevato e trasportato all'ospedale centrale dello studio per confermare l'anemia moderata (7 - 9,9 g/dL) e lo stato di carenza di ferro (ferritina sierica <30 ng/mL e/o TSAT <20%). Se un potenziale partecipante è ancora idoneo in base a questi parametri di laboratorio, sarà invitato a una successiva visita di studio (n. 2) presso uno degli ospedali associati per un'ecografia di datazione della gravidanza per confermare l'ultimo dei criteri di ammissibilità. Questa seconda visita dovrebbe avvenire a circa 12-16 settimane di gravidanza. Quelli idonei dopo l'ecografia della datazione saranno presi in considerazione per la randomizzazione tra 14-17 settimane.

La visita di studio n. 3 è intenzionalmente progettata per svolgersi tra la 14a e la 17a settimana di gravidanza in concomitanza con le raccomandazioni sull'assistenza prenatale del Ministero della salute e del benessere della famiglia. In questa visita, verranno applicati tutti i criteri di inclusione ed esclusione per determinare l'ammissibilità finale per la continuazione della partecipazione allo studio e la randomizzazione. I partecipanti idonei saranno randomizzati con un rapporto 1:1:1 a ciascuno dei tre bracci di trattamento. La randomizzazione sarà stratificata per arruolamento per area di ricerca, con le quattro aree di ricerca indiane che comprendono i quattro strati di randomizzazione. I dettagli dell'algoritmo di randomizzazione e del processo di randomizzazione saranno inclusi in un piano di randomizzazione sviluppato durante la fase preparatoria dello studio.

A tutti i partecipanti randomizzati verrà somministrata una singola dose di farmaci antiparassitari, che le linee guida del governo specificano dovrebbero essere assunte nel secondo trimestre di gravidanza. I partecipanti assegnati al braccio di ferro orale riceveranno compresse di ferro e acido folico coerenti con le più recenti linee guida per il trattamento dell'anemia Mukt Bharat per dosaggio e frequenza trovate online. I partecipanti assegnati a un braccio di ferro IV riceveranno compresse di acido folico secondo il dosaggio giornaliero raccomandato. Le infusioni di ferro per via endovenosa saranno programmate, idealmente lo stesso giorno della randomizzazione, presso un CHC partecipante (sebbene possa essere ritardata se necessario purché venga somministrata entro 17 settimane 0 giorni di gravidanza).

Entrambe le formulazioni di ferro IV utilizzate in questo studio sono approvate e disponibili in commercio in India e sono state scelte per l'uso in questo studio per i seguenti motivi: (1) consentono infusioni monodose fino a 1 g di ferro; (2) hanno dimostrato efficacia e disponibilità in molti paesi del mondo; (3) sono associati a tassi molto bassi di eventi avversi; (4) studi di alta qualità non mostrano differenze negli effetti collaterali gravi tra le formulazioni di ferro IV disponibili; e (5) c'è una maggiore probabilità che più studi su varie formulazioni monodose siano strumentali per abbassare i prezzi di mercato e portare a prezzi da parte del settore pubblico e un maggiore utilizzo. Tutto il personale coinvolto nella somministrazione di infusioni di ferro per via endovenosa per questo studio sarà accuratamente addestrato per garantire che le infusioni siano fornite in conformità con le istruzioni sull'etichettatura del produttore, incluso un periodo di osservazione raccomandato dopo il completamento dell'infusione (almeno 30 minuti). Questo tempo dovrebbe essere sufficiente per riconoscere e affrontare in modo appropriato eventuali reazioni correlate al farmaco, se si verificano, nonché registrare accuratamente i dati relativi all'infusione. La visita n. 4 si applica solo ai partecipanti che hanno ricevuto trattamenti con ferro per via endovenosa: due settimane dopo un trattamento con ferro per via endovenosa, torneranno al PHC o CHC per fornire un campione di sangue per l'analisi dei livelli sierici di fosfato.

Tutti i partecipanti torneranno al PHC o CHC per fornire campioni di sangue alle visite n. 5 (20-24 settimane di gravidanza), n. 6 (26-30 settimane di gravidanza) e n. 7 (30-34 settimane di gravidanza). La tempistica di queste visite è coerente con il programma delle visite prenatali del Ministero della salute e del benessere familiare e l'analisi del campione di sangue consentirà la valutazione dei cambiamenti nei livelli di emoglobina e dello stato di carenza di ferro durante la gravidanza.

La visita n. 8 avverrà al momento del parto/nascita. Si prevede che molti partecipanti partoriranno presso PHC e CHC partecipanti, ma alcuni potrebbero utilizzare altre strutture per il parto nelle aree di ricerca. Ai fini di questo studio, ai partecipanti o a qualcuno che li accompagna alla struttura di parto verrà chiesto di informare un team mobile addestrato (incluso un infermiere e un tecnico di laboratorio) che dovrà riferire alla struttura per garantire il completamento della raccolta dei dati essenziali per questo studio comprendente: prelievo di sangue dal partecipante prima del parto; prelievo di sangue cordonale; misurare il peso e la lunghezza del neonato; tempo di registrazione tra la nascita e il clampaggio del cordone ombelicale, ecc.

La visita di studio finale, n. 9, avverrà circa 42 giorni dopo il parto. Ciò avverrà presso il PHC o CHC del partecipante e comporterà la raccolta di campioni di sangue, nonché la somministrazione di un questionario sulla qualità della vita e un sondaggio sulle pratiche di allattamento al seno.