Reducción de la anemia en el embarazo en la India: el ensayo RAPIDIRON (RAPIDIRON)

La anemia es un problema mundial y la deficiencia de hierro es la causa más común. Cuando ocurre durante el embarazo, la anemia aumenta el riesgo de resultados maternos, fetales y neonatales adversos, incluida la mortalidad materna, los partos prematuros y con bajo peso al nacer (BPN), las muertes perinatales y neonatales y las secuelas del desarrollo a largo plazo en la descendencia sobreviviente. Las tasas de anemia se encuentran entre las más altas del sur de Asia, y la última Encuesta Nacional de Salud Familiar de la India (NFHS-5) para 2019-21 indica que la anemia con hemoglobina (Hb) <11,0 g/dL afecta a más del 50 % de las mujeres embarazadas.

El crecimiento y desarrollo óptimo del cerebro fetal, neonatal e infantil requiere una cantidad adecuada de hierro. Sin embargo, las mujeres con anemia de moderada a grave durante el final del segundo y principios del tercer trimestre del embarazo a menudo no pueden compensar su déficit de hierro. Por lo tanto, a pesar del transporte activo a través de la placenta, se puede transmitir una cantidad insuficiente de hierro al feto en desarrollo con las consiguientes secuelas negativas, incluido el deterioro del desarrollo neurológico a largo plazo del recién nacido.

Durante cerca de 40 años, el tratamiento de primer nivel de la India para la anemia en el embarazo ha sido el hierro oral; sin embargo, los efectos secundarios, la mala adherencia a la ingestión de tabletas y el bajo impacto terapéutico se encuentran entre las razones para considerar un nuevo paradigma para el tratamiento de mujeres embarazadas con anemia por deficiencia de hierro. El Gobierno de la India ha dado alta prioridad a la reducción de la prevalencia de la anemia en la India, y varias iniciativas se han dirigido a este objetivo. La última estrategia contra la anemia, basada en estrategias anteriores y respaldada por el Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, se presentó en una publicación de 2018, Anemia Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. La misma estrategia general permanece vigente, pero se han realizado algunos cambios en las pautas de intervención específicas. Las pautas actualizadas se pueden ver en línea. En particular, esta investigación se centra en las mujeres embarazadas, uno de los grupos de población objetivo de Anemia Mukt Bharat, que tiene como objetivo reducir la prevalencia de anemia entre niños, adolescentes y mujeres en edad reproductiva en un 3% anual. La estrategia actual contra la anemia, respaldada por el ensayo RAPIDIRON, puede ayudar a facilitar los esfuerzos de la India para lograr el objetivo de la Asamblea Mundial de la Salud Global de 2025 de una reducción del 50 % de la anemia entre las mujeres en edad reproductiva.

Reducción de la anemia en el embarazo en la India: el ensayo RAPIDIRON es un ensayo controlado aleatorio de 3 brazos. La intervención del estudio es una dosis única de una formulación intravenosa (IV), carboximaltosa férrica en el brazo 1 o isomaltosa férrica (también conocida como derisomaltosa férrica) en el brazo 2, administrada temprano en el segundo trimestre del embarazo para el tratamiento de la anemia ferropénica moderada ( IDA). El tercer brazo es un brazo de comparación activo que consiste en hierro oral, que es el estándar de atención. Para este ensayo, aproximadamente 4320 mujeres embarazadas con IDA moderada en cuatro sitios de investigación en los estados indios de Karnataka y Rajasthan serán aleatorias con una proporción de uno a uno a los tres brazos del estudio.

Las dos hipótesis principales de este ensayo son las siguientes:

1. Las participantes embarazadas con ADH moderada que se asignan al azar para recibir hierro intravenoso a principios de su segundo trimestre de embarazo (además de la dosis diaria recomendada actualmente de ácido fólico) tendrán una tasa de conversión más alta a un estado no anémico (o Hb ≥ 11 g/ dL) en el último trimestre del embarazo que las gestantes asignadas a un brazo de hierro oral y suministradas comprimidos de hierro y ácido fólico para el tratamiento de la anemia; y
2. Las participantes embarazadas asignadas a recibir hierro intravenoso tendrán una tasa más baja de partos con bajo peso al nacer (BPN) en comparación con las participantes en el grupo de hierro oral.

Este estudio se llevará a cabo en centros de salud primarios y comunitarios (PHC, CHCS), hospitales y centros de maternidad ubicados en las cuatro áreas de investigación en India: tres en Karnataka (Bagalkot, Belagavi y Raichur) y uno en Rajasthan (Jaipur) . Los participantes serán reclutados entre las mujeres embarazadas que asisten a los PHC y CHC participantes para recibir atención prenatal regular alrededor de las 12 semanas de embarazo. El estándar de atención para esta visita incluye el análisis de muestras de sangre para determinar el nivel de hemoglobina (Hb), que actuará como una herramienta de preselección para este ensayo. Las mujeres embarazadas con concentraciones de hemoglobina <7 g/dL no son elegibles para participar y serán remitidas a un centro para su evaluación. Las mujeres embarazadas con Hb entre 7 y 10,4 g/dL serán evaluadas para los criterios de elegibilidad restantes, se les informará sobre el estudio y se les dará la oportunidad de dar su consentimiento. Si se cumplen los criterios de elegibilidad iniciales y se brinda el consentimiento, se extraerá sangre y se transportará a un hospital central del estudio para confirmar la anemia moderada (7 - 9,9 g/dL) y el estado de deficiencia de hierro (ferritina sérica <30 ng/mL y/o TSAT <20%). Si un posible participante sigue siendo elegible en función de estos parámetros de laboratorio, se le invitará a una visita de estudio posterior (#2) en uno de los hospitales asociados para una ecografía de fecha de embarazo para confirmar el último de los criterios de elegibilidad. Esta segunda visita debe ocurrir alrededor de las 12 a 16 semanas de embarazo. Aquellos elegibles después de la ecografía de datación serán considerados para la aleatorización entre las semanas 14 y 17.

La visita de estudio n.° 3 está intencionalmente diseñada para realizarse entre las semanas 14 y 17 de embarazo para coincidir con las recomendaciones de atención prenatal del Ministerio de Salud y Bienestar Familiar. En esta visita, se aplicarán todos los criterios de inclusión y exclusión para determinar la elegibilidad final para continuar con la participación en el estudio y la aleatorización. Los participantes elegibles serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 a cada uno de los tres brazos de tratamiento. La aleatorización se estratificará por inscripción por área de investigación, con las cuatro áreas de investigación indias que comprenden los cuatro estratos de aleatorización. Los detalles del algoritmo de aleatorización y el proceso de aleatorización se incluirán en un Plan de aleatorización desarrollado durante la fase preparatoria del estudio.

A todos los participantes asignados al azar se les administrará una dosis única de medicamento antiparasitario, que las pautas gubernamentales especifican que deben tomarse en el segundo trimestre del embarazo. Los participantes asignados al brazo de hierro oral recibirán tabletas de hierro y ácido fólico de acuerdo con las pautas de tratamiento más recientes de Anemia Mukt Bharat para la dosis y la frecuencia que se encuentran en línea. Los participantes asignados a un brazo de hierro intravenoso recibirán tabletas de ácido fólico de acuerdo con la dosis diaria recomendada. Las infusiones de hierro IV se programarán, idealmente, el mismo día de la aleatorización, en un CHC participante (aunque se puede retrasar si es necesario, siempre que se administre antes de las 17 semanas 0 días de embarazo).

Ambas formulaciones de hierro IV utilizadas en este ensayo están aprobadas y disponibles comercialmente en la India y se eligieron para su uso en este estudio por las siguientes razones: (1) permiten infusiones de dosis única de hasta 1 g de hierro; (2) han demostrado eficacia y disponibilidad en muchos países del mundo; (3) se asocian con tasas muy bajas de eventos adversos; (4) los estudios de alta calidad no muestran diferencias en los efectos secundarios graves entre las formulaciones de hierro IV disponibles; y (5) existe una mayor probabilidad de que los estudios múltiples de varias formulaciones de dosis única sean fundamentales para reducir los precios del mercado y conducir a la fijación de precios del sector público y una mayor utilización. Todo el personal involucrado en la administración de infusiones de hierro IV para este ensayo estará completamente capacitado para garantizar que las infusiones se administren de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta del fabricante, incluido un período de observación recomendado posterior a la finalización de la infusión (al menos 30 minutos). Este tiempo debería ser suficiente para reconocer y abordar adecuadamente cualquier reacción relacionada con el medicamento, si se produce, así como para registrar con precisión los datos relacionados con la infusión. La visita n.º 4 solo se aplica a los participantes que recibieron tratamientos con hierro por vía intravenosa; dos semanas después de un tratamiento con hierro por vía intravenosa, regresarán al PHC o al CHC para proporcionar una muestra de sangre para analizar los niveles de fosfato en suero.

Todos los participantes regresarán al PHC o CHC para proporcionar muestras de sangre en las visitas n.º 5 (20 a 24 semanas de embarazo), n.º 6 (26 a 30 semanas de embarazo) y n.º 7 (30 a 34 semanas de embarazo). El horario de estas visitas es consistente con el programa de visitas prenatales del Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, y el análisis de muestras de sangre permitirá evaluar los cambios en los niveles de hemoglobina y el estado de deficiencia de hierro durante el embarazo.

La visita #8 ocurrirá en el momento del parto/nacimiento. Se espera que muchas participantes den a luz en los PHC y CHC participantes, pero algunas pueden utilizar otras instalaciones de parto en las áreas de investigación. A los fines de este estudio, se pedirá a los participantes o a alguien que los acompañe al centro de partos que informen a un equipo móvil capacitado (que incluye una enfermera y un técnico de laboratorio) que se espera que se presente en el centro para garantizar la finalización de la recopilación de datos esenciales para este estudio incluye: extracción de sangre de la participante antes del parto; recolección de sangre de cordón umbilical; medir el peso y la longitud del recién nacido; registrar el tiempo entre el nacimiento y el pinzamiento del cordón umbilical, etc.

La última visita de estudio, la n.º 9, tendrá lugar unos 42 días después del parto. Esto tendrá lugar en el PHC o CHC del participante e incluirá la recolección de muestras de sangre, así como la administración de un cuestionario de calidad de vida y una encuesta sobre prácticas de lactancia.