Att minska anemi vid graviditet i Indien: RAPIDIRON-försöket (RAPIDIRON)

Anemi är ett globalt problem med järnbrist som den vanligaste orsaken. När anemi inträffar under graviditeten ökar anemi risken för ogynnsamma resultat hos mödrar, foster och nyfödda, inklusive mödradödlighet, förlossningar för tidigt och med låg födelsevikt (LBW), perinatala och neonatala dödsfall och långvariga utvecklingsföljder hos den överlevande avkomman. Anemifrekvensen är bland de högsta i södra Asien, och Indiens senaste National Family Health Survey (NFHS-5) för 2019-21 indikerar att anemi med hemoglobin (Hb) <11,0 g/dL drabbar över 50 % av gravida kvinnor.

Optimal tillväxt och utveckling av hjärnan hos foster, neonatal och barndom kräver tillräckligt med järn. Kvinnor med måttlig till svår anemi under den sena 2:a och tidiga 3:e trimestern av graviditeten kan dock ofta inte ta igen sitt järnbrist. Trots aktiv transport via moderkakan kan alltså otillräckligt med järn överföras till det utvecklande fostret med åtföljande negativa följdsjukdomar, inklusive långvarig neuroutvecklingsstörning hos den nyfödda.

I nästan 40 år har Indiens första behandling för anemi under graviditet varit oralt järn; men biverkningar, dålig följsamhet till tablettintag och låg terapeutisk effekt är några av skälen till att man överväger ett nytt paradigm för behandling av gravida kvinnor med järnbristanemi. Indiens regering har gett hög prioritet åt att minska förekomsten av anemi i Indien, och flera initiativ har riktats mot detta mål. Den senaste anemistrategin, byggd på tidigare strategier och stödd av ministeriet för hälsa och familjeskydd, presenterades i en 2018-publikation, Anemia Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. Samma övergripande strategi förblir i kraft, men några ändringar har gjorts i specifika interventionsriktlinjer. De uppdaterade riktlinjerna kan ses online. Särskilt fokuserar denna forskning på gravida kvinnor, en av de befolkningsgrupper som anemia Mukt Bharat riktar sig till som har som mål att minska förekomsten av anemi bland barn, ungdomar och kvinnor i den reproduktiva åldersgruppen med 3 % per år. Den nuvarande anemistrategin, med stöd av RAPIDIRON-försöket, kan hjälpa till att underlätta Indiens ansträngningar för att uppnå ett 2025 Global World Health Assembly-mål om 50 % minskning av anemi bland kvinnor i reproduktiv ålder.

Att minska anemi under graviditet i Indien: RAPIDIRON-prövningen är en 3-armars, randomiserad kontrollerad studie. Studieinterventionen är en engångsdos av en intravenös (IV) formulering - ferrikarboxymaltos i arm 1 eller järnisomaltosid (även känd som ferrisomaltos) i arm 2 - administrerad tidigt i graviditetens andra trimester för behandling av måttlig järnbristanemi ( IDA). Den tredje armen är en aktiv komparatorarm som består av oralt järn, vilket är standarden för vård. För denna studie kommer cirka 4 320 gravida kvinnor med måttlig IDA på fyra forskningsplatser i de indiska delstaterna Karnataka och Rajasthan att randomiseras med ett en-till-en-till-ett-förhållande till de tre studiearmarna.

De två primära hypoteserna för denna rättegång är följande:

1. Gravida deltagare med måttlig IDA som slumpmässigt tilldelas IV järn tidigt i sin andra trimester av graviditeten (utöver den för närvarande rekommenderade dagliga dosen av folsyra) kommer att ha en högre omvandlingsfrekvens till icke-anemisk status (eller Hb ≥ 11g/ dL) under den sista trimestern av graviditeten än gravida kvinnor tilldelas en oral järnarm och gav järn- och folsyratabletter för anemibehandling; och
2. Gravida deltagare som tilldelats IV järn kommer att ha en lägre frekvens av låg födelsevikt (LBW) leveranser jämfört med deltagarna i den orala järngruppen.

Denna studie kommer att genomföras i primära och samhälleliga hälsocenter (PHCs, CHCS), sjukhus och förlossningsanläggningar belägna i de fyra forskningsområdena i Indien - tre i Karnataka (Bagalkot, Belagavi och Raichur), och en i Rajasthan (Jaipur) . Deltagare kommer att rekryteras bland gravida kvinnor som går på deltagande PHC och CHC för regelbunden mödravård runt 12 veckors graviditet. Vårdstandarden för detta besök inkluderar blodprovsanalys för att bestämma hemoglobinnivån (Hb), som kommer att fungera som ett förundersökningsverktyg för denna studie. Gravida kvinnor med hemoglobinkoncentrationer <7 g/dL är inte kvalificerade för deltagande och kommer att hänvisas till en anläggning för utvärdering. Gravida kvinnor med Hb mellan 7 och 10,4 g/dL kommer att screenas för återstående behörighetskriterier, utbildas om studien och ges möjlighet att samtycka. Om de initiala behörighetskriterierna är uppfyllda och samtycke ges, kommer blod att tas och transporteras till ett centralt studiesjukhus för att bekräfta måttlig anemi (7 - 9,9 g/dL) och järnbriststatus (serumferritin <30 ng/ml och/eller TSAT) <20 %). Om en potentiell deltagare fortfarande är berättigad baserat på dessa laboratorieparametrar, kommer de att bjudas in till ett efterföljande studiebesök (#2) på ett av de associerade sjukhusen för ett graviditetsdejting-ultraljud för att bekräfta det sista av behörighetskriterierna. Detta andra besök bör ske vid ungefär 12-16 veckor av graviditeten. De som är berättigade efter dejting ultraljud kommer att övervägas för randomisering mellan 14-17 veckor.

Studiebesök #3 är avsiktligt utformat för att inträffa mellan 14-17 veckor av graviditeten för att sammanfalla med rekommendationerna för mödravård från ministeriet för hälsa och familjeskydd. Vid detta besök kommer alla inklusions- och uteslutningskriterier att tillämpas för att bestämma slutlig behörighet för fortsatt studiedeltagande och randomisering. Kvalificerade deltagare kommer att randomiseras i förhållandet 1:1:1 till var och en av de tre behandlingsarmarna. Randomisering kommer att stratifieras genom registrering efter forskningsområde, med de fyra indiska forskningsområdena som omfattar de fyra randomiseringsskikten. Detaljer om randomiseringsalgoritmen och randomiseringsprocessen kommer att inkluderas i en randomiseringsplan som utvecklats under studiens förberedande fas.

Alla randomiserade deltagare kommer att ges en engångsdos av avmaskningsmedicin, som enligt regeringens riktlinjer ska tas under graviditetens andra trimester. Deltagare som tilldelats den orala järnarmen kommer att få järn- och folsyratabletter som överensstämmer med de senaste behandlingsriktlinjerna för anemi Mukt Bharat för dosering och frekvens som finns online. Deltagare som tilldelats en IV-järnarm kommer att få folsyratabletter i enlighet med den rekommenderade dagliga dosen. IV järninfusioner kommer att schemaläggas, helst samma dag som randomiseringen, vid en deltagande CHC (även om det kan skjutas upp vid behov så länge som det administreras 17 veckor 0 dagar av graviditeten).

Båda IV järnformuleringarna som används i denna studie är godkända och kommersiellt tillgängliga i Indien och har valts ut för användning i denna studie av följande skäl: (1) de tillåter endosinfusioner av upp till 1 g järn; (2) de har bevisad effektivitet och tillgänglighet i många länder i världen; (3) de är förknippade med mycket låga frekvenser av biverkningar; (4) högkvalitativa studier visar ingen skillnad i allvarliga biverkningar bland tillgängliga IV järnformuleringar; och (5) det finns större sannolikhet att flera studier av olika endosformuleringar kommer att vara avgörande för att driva ner marknadspriserna och leda till prissättning i den offentliga sektorn och högre utnyttjande. All personal som är involverad i administrering av IV järninfusioner för denna prövning kommer att utbildas grundligt för att säkerställa att infusioner ges i enlighet med tillverkarens märkningsanvisningar, inklusive en rekommenderad observationsperiod efter avslutad infusion (minst 30 minuter). Denna tid bör vara tillräcklig för att identifiera och på lämpligt sätt ta itu med eventuella läkemedelsrelaterade reaktioner, om de inträffar, samt noggrant registrera infusionsrelaterade data. Besök #4 gäller endast deltagare som fått IV järnbehandlingar - två veckor efter en IV järnbehandling kommer de att återvända till PHC eller CHC för att ge ett blodprov för analys av serumfosfatnivåer.

Alla deltagare kommer att återvända till PHC eller CHC för att ge blodprov vid besök #5 (20-24 graviditetsveckor), #6 (26-30 veckor av graviditeten) och #7 (30-34 veckor av graviditeten). Tidpunkten för dessa besök stämmer överens med ministeriet för hälsa och familjeskydd för mödrabesök, och blodprovsanalys kommer att möjliggöra bedömning av förändringar i hemoglobinnivåer och järnbriststatus under hela graviditeten.

Besök nr 8 kommer att ske vid leverans/födsel. Det förväntas att många deltagare kommer att leverera vid deltagande PHC och CHC, men vissa kan använda andra förlossningsfaciliteter inom forskningsområdena. För syftet med denna studie kommer deltagare eller någon som följer med dem till förlossningsinrättningen att uppmanas att informera ett utbildat mobilt team (inklusive en sjuksköterska och laboratorietekniker) som förväntas rapportera till institutionen för att säkerställa slutförandet av datainsamling som är nödvändig för denna studie inkluderar: insamling av blod från deltagare före leverans; samling av navelsträngsblod; mäta vikt och längd på nyfödd; registreringstid mellan födsel och navelsträngsklämning osv.

Det sista studiebesöket, #9, kommer att ske cirka 42 dagar efter leverans. Detta kommer att äga rum på deltagarens PHC eller CHC och involverar insamling av blodprov samt administrering av ett livskvalitetsformulär och en undersökning om amningspraxis.