Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von D-4517.2 nach subkutaner Verabreichung bei Patienten mit neovaskulärer (feuchter) altersbedingter Makuladegeneration (AMD) oder Patienten mit diabetischem Makulaödem (DME) (Tejas)

Einschlusskriterien:

• Allgemeine Studieneinschlusskriterien für alle Fächer:

  1. Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben, alle Studienverfahren einzuhalten und die Studie wahrscheinlich abzuschließen.

  2. Nachweisbares Ansprechen auf eine vorangegangene Anti-VEGF-Behandlung seit der Diagnose, definiert durch einen oder mehrere der folgenden Punkte:

     1. Reduktion der subretinalen oder intraretinalen Flüssigkeit um mehr als gleich 30 % seit der Erstdiagnose, gemessen durch SD-OCT.
     2. Eliminierung von vorheriger subfovealer Flüssigkeit aus der Erstdiagnose, gemessen durch SD-OCT.
     3. Anstieg der BCVA von größer oder gleich 2 Zeilen ab der Erstdiagnose unter Verwendung der Snellen-Skala.

     Diese Einschlusskriterien werden vom Prüfarzt für Stufe 1 bewertet.

  3. Weibliche Probanden können eingeschrieben werden, wenn sie:

     1. Nicht schwanger, stillend oder stillend
     2. In Krankenakten dokumentiert oder Patientin selbst als chirurgisch steril oder postmenopausal gemeldet.
     3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen mindestens 28 Tage vor der Verabreichung des Prüfpräparats (IP) bis 30 Tage nach der letzten IP-Verabreichung echte Abstinenz üben und einen negativen Serum- und Urin-Schwangerschaftstest am Screening- bzw. Baseline-Tag 1 haben, oder
     4. Verwendung von 2 Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung, darunter 1 physische Barriere (Kondom oder Diaphragma) plus eine andere Methode, wie z. B. eine angemessene hormonelle Methode (z. B. kontrazeptive Implantate, Injektionen oder orale Kontrazeptiva) oder nicht-hormonelle Methoden (z. B. Intrauterinpessar oder Spermizide). Screening oder mindestens 2 Wochen vor der IP-Verabreichung (je nachdem, was früher eintritt) bis 30 Tage nach der letzten IP-Verabreichung und Vorliegen eines negativen Serum- und Urin-Schwangerschaftstests am Screening- bzw. Baseline-Tag 1.

  4. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter können eingeschrieben werden, wenn sie:

     1. In Krankenakten oder Patientenangaben als chirurgisch steril (Vasektomie) dokumentiert, oder
     2. Zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten IP-Verabreichung echte Abstinenz zu praktizieren, oder
     3. Stimmen Sie zu, während der Studie 2 angemessene Formen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zu verwenden, von denen 1 für 30 Tage nach der letzten IP-Verabreichung eine physische Barriere sein sollte.
     4. Muss zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der Verabreichung der letzten IP-Dosis kein Sperma zu spenden.

• Probanden mit feuchter AMD (für Stufe 1 und Stufe 2):

  1. Männliche oder nicht schwangere weibliche Erwachsene im Alter von ≥ 50 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF).
  2. BCVA-Buchstabenwert zwischen 75 und 23 Buchstaben (ETDRS-Diagramm) (20/32 bis 20/320 Snellen-Äquivalente) einschließlich im Studienauge zu Studienbeginn und BCVA-Buchstabenwert von mindestens 35 Buchstaben ETDRS-Diagramm (20/200 Snellen-Äquivalente) im nicht studierendes Auge.
  3. Für Stadium 2, Vorhandensein einer choroidalen neovaskulären (CNV) Läsion sekundär zu AMD, wie vom zentralen Leser bestätigt.
  4. Zuvor behandelt mit mindestens 3 vorherigen IVT-Injektionen und nicht mehr als 36 Monaten Behandlung mit einem Anti-VEGF-Mittel (Aflibercept, Bevacizumab, Ranibizumab oder einem anderen zugelassenen Anti-VEGF-Mittel) mit der letzten Behandlung zwischen 4 und 12 Wochen vor dem Screening . Die Verabreichung von IVT-Anti-VEGF-Mitteln vor der Aufnahme darf nicht mehr als 12 Wochen auseinander liegen.
  5. Abnahme des Sehvermögens im Studienauge, die vom Prüfarzt als primär das Ergebnis einer Exsudation von feuchter AMD bestimmt wurde.
  6. Klarheit der Augenmedien, Pupillenerweiterung und individuelle Mitarbeit ausreichend für eine adäquate Bildgebung des Fundus nach Meinung des Untersuchers.
  7. Wiederauftreten von subretinaler Flüssigkeit oder Anstieg der CST. Diese Einschlusskriterien werden in Phase 2 vom zentralen Leser bestätigt.
  8. Bei Probanden mit bilateraler Erkrankung ist nur ein Auge pro Proband zur Teilnahme an der Studie berechtigt. In Fällen, in denen beide Augen geeignet sind, wird das Auge mit dem schlechteren BCVA beim Screening-Besuch als Studienauge ausgewählt. Wenn beide Augen den gleichen BCVA haben, wird die Entscheidung, welches Auge als Studienauge ausgewählt wird, vom Prüfarzt getroffen.

• Probanden mit DME (nur für Stufe 1):

  1. Männliche oder nicht schwangere weibliche Erwachsene im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
  2. BCVA-Buchstabenwert zwischen 75 und 23 Buchstaben (ETDRS-Diagramm) (20/32 bis 20/320 Snellen-Äquivalente) einschließlich im Studienauge zu Studienbeginn.

  3. Diagnose von Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2). Jeder der folgenden Punkte wird als ausreichender Beweis für das Vorliegen von Diabetes angesehen:

     1. Aktuelle regelmäßige Anwendung oraler Antihyperglykämika zur Behandlung von Diabetes.
     2. Aktuelle regelmäßige Anwendung von Insulin oder anderen injizierbaren Arzneimitteln (z. B. Dulaglutid und Liraglutid) zur Behandlung von Diabetes.
     3. Dokumentierter Diabetes gemäß den Kriterien der American Diabetic Association (ADA) und/oder der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
  4. Hämoglobin A1c (HbA1c) ≤ 12 % (historische Werte bis zu 3 Monate vor dem Screening-Besuch sind zulässig, andernfalls kann das Studienzentrum eine Probe zur Analyse beim Screening entnehmen).
  5. DME definiert als Makulaverdickung durch SD-OCT, die das Zentrum der Makula betrifft. Ein CST von ≥325 μm mit Spectralis® (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland) beim Screening. Dies wird vom zentralen Leser bewertet.
  6. Wiederauftreten von subretinaler Flüssigkeit oder Anstieg der CST. Diese Einschlusskriterien müssen vom zentralen Leser in Stufe 2 bestätigt werden.
  7. Die Ursache für die verminderte Sehkraft im Studienauge wurde vom Prüfarzt hauptsächlich DME zugeschrieben.
  8. Anamnese einer Vorbehandlung im Studienauge mit mindestens 3 vorherigen Injektionen und nicht mehr als 36 Monaten Behandlung mit einem Anti-VEGF-Mittel (Aflibercept, Bevacizumab, Ranibizumab oder einem anderen zugelassenen Anti-VEGF-Mittel) mit letzter Behandlung zwischen 4 und 12 Wochen vor dem Screening. Die Verabreichung von IVT-Anti-VEGF-Mitteln vor der Aufnahme darf nicht mehr als 12 Wochen auseinander liegen.
  9. Klarheit der Augenmedien, Pupillenerweiterung und individuelle Mitarbeit ausreichend für eine adäquate Bildgebung des Fundus nach Meinung des Untersuchers.
  10. Bei Probanden mit bilateraler Erkrankung ist nur ein Auge pro Proband zur Teilnahme an der Studie berechtigt. In Fällen, in denen beide Augen geeignet sind, wird das Auge mit dem schlechteren BCVA beim Screening-Besuch als Studienauge ausgewählt. Wenn beide Augen den gleichen BCVA haben, wird die Entscheidung, welches Auge als Studienauge ausgewählt wird, vom Prüfarzt getroffen.

Ausschlusskriterien:

• Krankheiten:

  1. Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening von einem der folgenden: Myokardinfarkt, jedes kardiale Ereignis, das einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Behandlung einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz, einer vorübergehenden ischämischen Attacke oder eines Schlaganfalls
  2. Unkontrollierte Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg (während der Patient in Ruhe ist) beim Screening-Besuch. Wenn der anfängliche Messwert des Patienten diese Werte überschreitet, kann 30 Minuten später am selben Tag ein zweiter Messwert genommen werden. Wenn der Blutdruck des Patienten durch blutdrucksenkende Medikamente kontrolliert wird, sollte der Patient mindestens 30 Tage vor Tag 1 kontinuierlich dasselbe Medikament einnehmen.
  3. Derzeit unbehandelter Diabetes mellitus oder zuvor unbehandelte Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 eine orale oder injizierbare antidiabetische Medikation begonnen haben.
  4. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch HbA1c > 12 %, nur für DME-Patienten. Bei Patienten mit AMD wird beim Screening kein HbA1c bestimmt.
  5. Chronische Nierenerkrankung, die eine chronische Hämodialyse oder Nierentransplantation erfordert.
  6. Abnormale Leberfunktion, definiert durch Transaminasen oder Gesamtbilirubin, die beim Screening-Besuch 2-mal über der Obergrenze des Normalwerts liegen.
  7. Anamnese des Wolff-Parkinson-White-Syndroms, Familienanamnese mit langem QT oder Einnahme von Medikamenten, die die QT-Zeit verlängern, oder geplanter Beginn während der Studie.
  8. Bekannte Allergie gegen Bestandteile der Formulierung des Studienarzneimittels, Aflibercept oder klinisch relevante Überempfindlichkeit gegen Fluorescein, das der Patient während der Studie verwendet hat.

  9. Schwere systemische Infektion:

     1. Jede aktive Infektion, bei der systemische Antiinfektiva innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung angewendet wurden.
     2. Wiederkehrende oder chronische Infektionen oder andere aktive Infektionen, die nach Meinung des Prüfarztes dazu führen könnten, dass diese Studie für den Probanden schädlich ist.
  10. Jede organische oder psychiatrische Störung oder Laboranomalie, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten daran hindert, die Studienaktivitäten wie im Protokoll beschrieben abzuschließen oder die Interpretation der Studienergebnisse zu beeinträchtigen.
  11. Eine zugrunde liegende Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf metabolische, hämatologische, renale, hepatische, pulmonale, neurologische, endokrine, kardiale, infektiöse oder gastrointestinale Erkrankungen) oder eine Vorgeschichte anderer Erkrankungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die einen begründeten Verdacht auf eine Erkrankung ergeben oder Zustand, der die Anwendung des Studienmedikaments kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinträchtigen könnte oder der nach Meinung des Prüfarztes den Patienten durch die Teilnahme an der Studie einem unannehmbaren Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzt
  12. Jede schwere Krankheit oder jeder chirurgische Eingriff innerhalb von 1 Monat vor dem Screening
  13. Vorgeschichte anderer Krankheiten, körperliche Untersuchungsbefunde, frühere oder aktuelle klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf einen Zustand begründen, der die Verwendung des IP kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen könnte oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzt, nach Meinung des Ermittlers.
  14. Positiver Screen auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder HIV-Typ-1- und 2-Antikörper.

• Vor-/Begleittherapie:

  1. Teilnahme an einer Untersuchungsstudie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder geplante Verwendung eines IP oder Geräts während der Studie; jede Exposition gegenüber einem früheren Prüfpräparat muss vollständig ausgewaschen werden (mindestens 5 Halbwertszeiten).
  2. Chronischer Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder ein Zustand, der sie nach Ansicht des Prüfarztes zu einem unzuverlässigen Studienteilnehmer macht oder es unwahrscheinlich macht, dass sie die Studie abschließen.
  3. Anwendung von systemischen Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie für Linse, Netzhaut oder Sehnerv toxisch sind (z. B. Deferoxamin, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Tamoxifen, Phenothiazine und Ethambutol), die während der 6 Monate oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) davor angewendet wurden bis Tag 1 oder wahrscheinlich verwendet werden müssen.
  4. Anwendung von systemischen immunmodulatorischen Behandlungen (z. B. Interleukin-6-Inhibitoren) innerhalb von 6 Monaten oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1.
  5. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (dh oral, IM, IV, intranasal) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 und keine Kortikosteroide während der gesamten Studie vorgesehen.
  6. Systemische Behandlung bei Verdacht auf oder aktive systemische Infektionen.
  7. Verabreichung einer systemischen Anti-VEGF- oder Pro-VEGF-Behandlung innerhalb von 180 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Besuch.
  8. Jede vorherige gleichzeitige systemische Anti-VEGF-Behandlung innerhalb von 6 Monaten oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor dem Randomisierungsbesuch.