Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de D-4517.2 después de la administración subcutánea en sujetos con degeneración macular asociada a la edad (AMD) neovascular (húmeda) o sujetos con edema macular diabético (DME) (Tejas)

Criterios de inclusión:

• Criterios generales de inclusión del estudio: para todos los sujetos:

  1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado, cumplir con todos los procedimientos del estudio y tener probabilidades de completar el estudio.

  2. Respuesta demostrada al tratamiento anti-VEGF previo desde el diagnóstico, definida por uno o más de los siguientes:

     1. Reducción del líquido subretiniano o líquido intrarretiniano superior al 30 % desde el diagnóstico inicial medido por SD-OCT.
     2. Eliminación de líquido subfoveal previo desde el diagnóstico inicial medido por SD-OCT.
     3. Aumento de la BCVA mayor o igual a 2 líneas desde el diagnóstico inicial utilizando la escala de Snellen.

     Estos criterios de inclusión serán evaluados por el Investigador para la Etapa 1.

  3. Los sujetos femeninos pueden inscribirse si son:

     1. No embarazada, lactando o amamantando
     2. Documentado en registros médicos o autoinformado por el paciente como quirúrgicamente estéril o posmenopáusico.
     3. Las mujeres en edad fértil deben practicar una verdadera abstinencia durante al menos 28 días antes de la administración del producto en investigación (IP) hasta 30 días después de la última administración IP y tener una prueba de embarazo en suero y orina negativa en el día 1 de selección y de referencia, respectivamente, o
     4. Usar 2 formas de anticoncepción altamente efectivas, incluida 1 barrera física (preservativo o diafragma) más otro método, como un método hormonal adecuado (p. ej., implantes anticonceptivos, inyectables u anticonceptivos orales) o métodos no hormonales (p. ej., dispositivo intrauterino o espermicidas) de o al menos 2 semanas antes de la administración IP (lo que ocurra antes) hasta 30 días después de la última administración IP y tener una prueba de embarazo en suero y orina negativa en el día 1 de selección y de referencia, respectivamente.

  4. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil pueden inscribirse si son:

     1. Documentado como quirúrgicamente estéril (vasectomía) en registros médicos o autoinformado por el paciente, o
     2. Aceptar practicar la verdadera abstinencia durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última administración de IP, o
     3. Acepte usar 2 formas adecuadas de anticoncepción altamente efectiva durante el estudio, 1 de las cuales debe ser una barrera física durante 30 días después de la última administración de PI.
     4. Debe aceptar no donar esperma durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la administración de la última dosis de IP.

• Sujetos con AMD húmeda (tanto para la etapa 1 como para la etapa 2):

  1. Hombres o mujeres adultas no embarazadas de 50 años o más al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
  2. Puntuación de letras BCVA entre 75 y 23 letras (gráfico ETDRS) (20/32 a 20/320 equivalentes de Snellen) inclusive en el ojo del estudio al inicio del estudio y puntuación de letras BCVA de al menos 35 letras Gráfico ETDRS (20/200 equivalentes de Snellen) en el ojo que no estudia.
  3. Para el estadio 2, presencia de una lesión neovascular coroidea (CNV) secundaria a AMD según lo confirmado por el lector central.
  4. Previamente tratado con al menos 3 inyecciones previas de IVT y no más de 36 meses de tratamiento con un agente anti-VEGF (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab o cualquier otro agente anti-VEGF aprobado) con último tratamiento entre 4 y 12 semanas antes de la Selección . La administración de agentes anti-VEGF IVT antes de la inscripción no debe tener más de 12 semanas de diferencia.
  5. El investigador determinó que la disminución de la visión en el ojo del estudio se debe principalmente a la exudación de la AMD húmeda.
  6. Claridad de los medios oculares, dilatación pupilar y cooperación individual suficiente para obtener imágenes de fondo de ojo adecuadas en opinión del investigador.
  7. Recurrencia de líquido subretiniano o aumento de CST. Este criterio de inclusión será confirmado por el Lector Central en la Etapa 2.
  8. Para sujetos con enfermedad bilateral, solo un ojo por sujeto es elegible para participar en el estudio. En los casos en que ambos ojos sean elegibles, se seleccionará como ojo de estudio el ojo con la peor MAVC en la visita de selección. Si ambos ojos tienen la misma BCVA, el investigador tomará la decisión de qué ojo seleccionar como ojo de estudio.

• Sujetos con DME (solo para la etapa 1):

  1. Hombres o mujeres adultas no embarazadas de ≥18 años al momento de firmar el ICF.
  2. Puntuación de letras BCVA entre 75 y 23 letras (gráfico ETDRS) (20/32 a 20/320 equivalentes de Snellen) inclusive en el ojo del estudio al inicio del estudio.

  3. Diagnóstico de diabetes mellitus (Tipo 1 o Tipo 2). Cualquiera de los siguientes se considerará evidencia suficiente de que la diabetes está presente:

     1. Uso regular actual de agentes antihiperglucemiantes orales para el tratamiento de la diabetes.
     2. Uso habitual actual de insulina u otros fármacos inyectables (p. ej., dulaglutida y liraglutida) para el tratamiento de la diabetes.
     3. Diabetes documentada según los criterios de la Asociación Americana de Diabéticos (ADA) y/o la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  4. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤12 % (se permitirán valores históricos hasta 3 meses antes de la visita de selección; de lo contrario, el centro de estudio puede recolectar muestras para analizarlas en la selección).
  5. DME definido como engrosamiento macular por SD-OCT que involucra el centro de la mácula. Un CST de ≥325 μm con Spectralis® (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemania) en la selección. Esto será evaluado por el Lector Central.
  6. Recurrencia de líquido subretiniano o aumento de CST. Este criterio de inclusión será confirmado por el Lector Central en la Etapa 2.
  7. El investigador atribuyó principalmente la causa de la disminución de la visión en el ojo del estudio al DME.
  8. Antecedentes de tratamiento previo en el ojo del estudio con al menos 3 inyecciones previas y no más de 36 meses de tratamiento con un agente anti-VEGF (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab o cualquier otro agente anti-VEGF aprobado) con último tratamiento entre 4 y 12 semanas antes de la selección. La administración de agentes anti-VEGF IVT antes de la inscripción no debe tener más de 12 semanas de diferencia.
  9. Claridad de los medios oculares, dilatación pupilar y cooperación individual suficiente para obtener imágenes de fondo de ojo adecuadas en opinión del investigador.
  10. Para sujetos con enfermedad bilateral, solo un ojo por sujeto es elegible para participar en el estudio. En los casos en que ambos ojos sean elegibles, se seleccionará como ojo de estudio el ojo con la peor MAVC en la visita de selección. Si ambos ojos tienen la misma BCVA, el investigador tomará la decisión de qué ojo seleccionar como ojo de estudio.

Criterio de exclusión:

• Condiciones médicas:

  1. Antecedentes, dentro de los 6 meses anteriores a la selección, de cualquiera de los siguientes: infarto de miocardio, cualquier evento cardíaco que requiera hospitalización, tratamiento para insuficiencia cardíaca congestiva aguda, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular
  2. Hipertensión no controlada con PA sistólica ≥160 mmHg y/o PA diastólica ≥100 mmHg (en reposo) en la visita de selección. Si la lectura inicial del paciente excede estos valores, se puede tomar una segunda lectura 30 minutos más tarde ese mismo día. Si la PA del paciente se controla con medicación antihipertensiva, el paciente debe tomar la misma medicación de forma continua durante al menos 30 días antes del Día 1.
  3. Diabetes mellitus no tratada actualmente o sujetos no tratados previamente que iniciaron medicación antidiabética oral o inyectable dentro de los 3 meses anteriores al Día 1.
  4. Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >12 % solo para sujetos con EMD. A los sujetos con AMD no se les evaluará la HbA1c en la selección.
  5. Enfermedad renal crónica que requiere hemodiálisis crónica o trasplante renal.
  6. Función hepática anormal, definida por transaminasas o bilirrubina total 2 veces por encima del límite superior normal en la visita de selección.
  7. Antecedentes médicos de síndrome de Wolff-Parkinson-White, antecedentes familiares de QT largo o medicación que prolongue el tiempo QT o inicio planificado durante el ensayo.
  8. Alergia conocida a los componentes de la formulación del fármaco del estudio, aflibercept, o hipersensibilidad clínicamente relevante a la fluoresceína utilizada por el paciente durante el estudio.

  9. Infección sistémica grave:

     1. Cualquier infección activa para la que se usaron antiinfecciosos sistémicos en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
     2. Infecciones recurrentes o crónicas u otra infección activa que, en opinión del Investigador, podría causar que este estudio sea perjudicial para el sujeto.
  10. Cualquier trastorno orgánico o psiquiátrico, o anomalía de laboratorio que, a juicio del Investigador, impida que el paciente complete las actividades del estudio según el protocolo o interfiera con la interpretación de los resultados del estudio.
  11. Una afección subyacente (que incluye, entre otros, metabólicos, hematológicos, renales, hepáticos, pulmonares, neurológicos, endocrinos, cardíacos, infecciosos o gastrointestinales) o antecedentes de otra enfermedad, hallazgos de exámenes físicos o hallazgos de laboratorio clínico que dan una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso del fármaco del estudio, que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o que, en opinión del investigador, ponga al paciente en un riesgo inaceptable de complicaciones del tratamiento al participar en el ensayo
  12. Cualquier enfermedad importante o procedimiento quirúrgico dentro de 1 mes antes de la selección
  13. Historial de otras enfermedades, hallazgo del examen físico, hallazgo de laboratorio clínico histórico o actual que haga sospechar razonablemente una condición que contraindique el uso de la IP o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento, a juicio del Investigador.
  14. Examen positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos contra el VIH tipo 1 y 2.

• Terapia previa/concomitante:

  1. Participación en cualquier estudio de investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección, o uso planificado de una IP o dispositivo durante el estudio; cualquier exposición a un medicamento en investigación anterior debe eliminarse por completo (al menos 5 vidas medias).
  2. Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier condición que, en opinión del investigador, lo convierta en un participante del estudio poco confiable o que sea poco probable que complete el ensayo.
  3. Uso de medicamentos sistémicos que se sabe que son tóxicos para el cristalino, la retina o el nervio óptico (p. ej., deferoxamina, cloroquina/hidroxicloroquina, tamoxifeno, fenotiazinas y etambutol) utilizados durante los 6 meses o 5 semividas (lo que sea más largo) anteriores al Día 1 o probablemente necesite ser utilizado.
  4. Uso de tratamientos inmunomoduladores sistémicos (p. ej., inhibidores de la interleucina-6) dentro de los 6 meses o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del Día 1.
  5. Uso de corticosteroides sistémicos (es decir, oral, IM, IV, intranasal) dentro de 1 mes antes del Día 1 y sin corticosteroides anticipados durante todo el ensayo.
  6. Tratamiento sistémico para infecciones sistémicas sospechadas o activas.
  7. Administración de tratamiento anti-VEGF o pro-VEGF sistémico dentro de los 180 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la visita de selección.
  8. Cualquier tratamiento anti-VEGF sistémico previo concomitante dentro de los 6 meses o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la visita de aleatorización.