En studie för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för D-4517.2 efter subkutan administrering hos patienter med neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) eller patienter med diabetiskt makulatödem (DME) (Tejas)

Inklusionskriterier:

• Övergripande inklusionskriterier för studien – för alla ämnen:

  1. Villig och kapabel att ge informerat samtycke, följa alla studieprocedurer och kommer sannolikt att slutföra studien.

  2. Påvisat svar på tidigare anti-VEGF-behandling sedan diagnosen definieras av ett eller flera av följande:

     1. Minskning av subretinal vätska eller intraretinal vätska med mer än lika med 30 % från initial diagnos mätt med SD-OCT.
     2. Eliminering av tidigare subfoveal vätska från initial diagnos mätt med SD-OCT.
     3. Ökning av BCVA med mer än eller lika med 2 linjer från initial diagnos med hjälp av Snellen-skalan.

     Dessa inklusionskriterier kommer att bedömas av utredaren för steg 1.

  3. Kvinnliga ämnen kan registreras om de är:

     1. Inte gravid, ammande eller ammande
     2. Dokumenteras i journaler eller patienten självrapporterad vara kirurgiskt steril eller postmenopausal.
     3. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste utöva sann abstinens i minst 28 dagar före administrering av prövningsprodukt (IP) fram till 30 dagar efter den senaste IP-administreringen och ha ett negativt serum- och uringraviditetstest vid screening respektive baslinjedag 1, eller
     4. Användning av två former av mycket effektiva preventivmedel, inklusive en fysisk barriär (kondom eller diafragma) plus en annan metod, såsom adekvat hormonell metod (t.ex. preventivmedelsimplantat, injicerbara medel eller orala preventivmedel) eller icke-hormonella metoder (t.ex. intrauterin enhet eller spermiedödande medel) från Screening eller minst 2 veckor före IP-administrering (beroende på vilket som är tidigare) till 30 dagar efter den senaste IP-administreringen och med ett negativt serum- och uringraviditetstest vid screening respektive Baseline Day 1.

  4. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder kan registreras om de är:

     1. Dokumenterad vara kirurgiskt steril (vasektomi) i journaler eller patienten självrapporterad, eller
     2. Gå med på att praktisera sann abstinens under studien och i 30 dagar efter den senaste IP-administrationen, eller
     3. Gå med på att använda 2 adekvata former av högeffektivt preventivmedel under studien, varav 1 ska vara en fysisk barriär i 30 dagar efter den senaste IP-administreringen.
     4. Måste gå med på att inte donera spermier under studien och under 30 dagar efter administrering av den sista dosen av IP.

• Ämnen med våt AMD (för både steg 1 och steg 2):

  1. Manliga eller icke-gravida kvinnliga vuxna i åldern ≥50 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
  2. BCVA-bokstavspoäng mellan 75 och 23 bokstäver (ETDRS-diagram) (20/32 till 20/320 Snellen-ekvivalenter) inklusive i studieögat vid baslinjen och BCVA-bokstavsvärde på minst 35 bokstäver ETDRS-diagram (20/200 Snellen-ekvivalenter) i icke-studieöga.
  3. För steg 2, närvaro av en koroidal neovaskulär (CNV) lesion sekundär till AMD, vilket bekräftats av den centrala läsaren.
  4. Tidigare behandlad med minst 3 tidigare IVT-injektioner och inte mer än 36 månaders behandling med ett anti-VEGF-medel (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab eller något annat godkänt anti-VEGF-medel) med sista behandling mellan 4 och 12 veckor före screening . Administrering av IVT-anti-VEGF-medel före inskrivning får inte ske med mer än 12 veckors mellanrum.
  5. Försämring av synen i undersökningsögat som fastställts av utredaren att främst vara resultatet av utsöndring från våt AMD.
  6. Okulär mediatydlighet, pupillutvidgning och individuellt samarbete tillräckligt för adekvat ögonbottenavbildning enligt utredaren.
  7. Återfall av subretinal vätska eller ökning av CST. Dessa inklusionskriterier kommer att bekräftas av Central Reader i steg 2.
  8. För försökspersoner med bilateral sjukdom är endast ett öga per försöksperson berättigat att delta i studien. I de fall där båda ögonen är berättigade kommer ögat med sämre BCVA vid screeningbesöket att väljas som studieöga. Om båda ögonen har samma BCVA kommer beslutet om vilket öga som ska väljas som studieöga att fattas av utredaren.

• Ämnen med DME (endast för steg 1):

  1. Manliga eller icke-gravida kvinnliga vuxna i åldern ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
  2. BCVA-bokstavspoäng mellan 75 och 23 bokstäver (ETDRS-diagram) (20/32 till 20/320 Snellen-ekvivalenter) inklusive i studieögat vid baslinjen.

  3. Diagnos av diabetes mellitus (typ 1 eller typ 2). Något av följande kommer att anses vara tillräckligt bevis på att diabetes är närvarande:

     1. Aktuell regelbunden användning av orala antihyperglykemiska medel för behandling av diabetes.
     2. Nuvarande regelbunden användning av insulin eller andra injicerbara läkemedel (t.ex. dulaglutid och liraglutid) för behandling av diabetes.
     3. Dokumenterad diabetes enligt American Diabetic Association (ADA) och/eller Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier.
  4. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤12 % (historiska värden upp till 3 månader före screeningbesök kommer att vara tillåtet, annars kan studieplatsen samla in prov för analys vid screening).
  5. DME definieras som makulär förtjockning av SD-OCT som involverar mitten av gula fläcken. En CST på ≥325 μm med Spectralis® (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Tyskland) vid screening. Detta kommer att bedömas av Central Reader.
  6. Återfall av subretinal vätska eller ökning av CST. Dessa inklusionskriterier ska bekräftas av den centrala läsaren i steg 2.
  7. Orsaken till den minskade synen i studieögat har främst tillskrivits DME av utredaren.
  8. Tidigare behandling i studieögat med minst 3 tidigare injektioner och högst 36 månaders behandling med ett anti-VEGF-medel (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab eller något annat godkänt anti-VEGF-medel) med sista behandling mellan 4 och 12 veckor före screening. Administrering av IVT-anti-VEGF-medel före inskrivning får inte ske med mer än 12 veckors mellanrum.
  9. Okulär mediatydlighet, pupillutvidgning och individuellt samarbete tillräckligt för adekvat ögonbottenavbildning enligt utredaren.
  10. För försökspersoner med bilateral sjukdom är endast ett öga per försöksperson berättigat att delta i studien. I de fall där båda ögonen är berättigade kommer ögat med sämre BCVA vid screeningbesöket att väljas som studieöga. Om båda ögonen har samma BCVA kommer beslutet om vilket öga som ska väljas som studieöga att fattas av utredaren.

Exklusions kriterier:

• Medicinska tillstånd:

  1. Historik, inom 6 månader före screening, av något av följande: hjärtinfarkt, någon hjärthändelse som kräver sjukhusvård, behandling för akut kronisk hjärtsvikt, övergående ischemisk attack eller stroke
  2. Okontrollerad hypertoni med systoliskt blodtryck ≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg (medan patienten är i vila) vid screeningbesöket. Om patientens initiala avläsning överskrider dessa värden, kan en andra avläsning göras 30 minuter senare samma dag. Om patientens blodtryck kontrolleras av blodtryckssänkande medicin, bör patienten ta samma medicin kontinuerligt i minst 30 dagar före dag 1.
  3. För närvarande obehandlad diabetes mellitus eller tidigare obehandlade patienter som påbörjat oral eller injicerbar antidiabetisk medicin inom 3 månader före dag 1.
  4. Okontrollerad diabetes mellitus enligt definition av HbA1c >12 % endast för DME-personer. AMD-personer kommer inte att få HbA1c bedömd vid screening.
  5. Kronisk njursjukdom som kräver kronisk hemodialys eller njurtransplantation.
  6. Onormal leverfunktion, som definieras av transaminas eller total bilirubin 2 gånger över den övre normalgränsen vid screeningbesöket.
  7. Medicinsk historia av Wolff-Parkinson-White syndrom, familjehistoria med lång QT eller medicinering som förlänger QT-tiden eller planerad initiering under prövningen.
  8. Känd allergi mot beståndsdelar i studieläkemedlets formulering, aflibercept eller kliniskt relevant överkänslighet mot fluorescein som användes av patienten under studien.

  9. Allvarlig systemisk infektion:

     1. Alla aktiva infektioner för vilka systemiska anti-infektionsmedel användes inom 4 veckor före randomisering.
     2. Återkommande eller kroniska infektioner eller annan aktiv infektion som, enligt utredarens uppfattning, kan orsaka att denna studie är skadlig för försökspersonen.
  10. Varje organisk eller psykiatrisk störning eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, kommer att hindra patienten från att slutföra studieaktiviteterna enligt protokollet eller stör tolkningen av studieresultaten.
  11. Ett underliggande tillstånd (inklusive men inte begränsat till metaboliskt, hematologiskt, njur-, lever-, pulmonellt, neurologiskt, endokrina, hjärt-, infektions- eller gastrointestinala tillstånd) eller historia av annan sjukdom, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av studieläkemedlet, kan påverka tolkningen av studiens resultat eller som, enligt utredarens uppfattning, gör att patienten löper en oacceptabel risk för behandlingskomplikationer genom att delta i studien
  12. Alla större sjukdomar eller kirurgiska ingrepp inom 1 månad före screening
  13. Historik om andra sjukdomar, fynd av fysisk undersökning, historiska eller aktuella kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om tillstånd som kontraindikerar användningen av IP eller som kan påverka tolkningen av studiens resultat eller gör att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer, enligt utredarens mening.
  14. Positiv screening för hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virus (HCV) antikroppar eller HIV typ 1 och 2 antikroppar.

• Tidigare/Samtidig terapi:

  1. Deltagande i någon undersökningsstudie inom 30 dagar före screening, eller planerad användning av en IP eller enhet under studien; all exponering för ett tidigare prövningsläkemedel måste tvättas ut helt (minst 5 halveringstider).
  2. Kroniskt alkohol- eller drogmissbruk eller något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, gör dem till en opålitlig studiedeltagare eller osannolikt att slutföra studien.
  3. Användning av systemiska läkemedel som är kända för att vara toxiska för linsen, näthinnan eller synnerven (t.ex. deferoxamin, klorokin/hydroxi-klorokin, tamoxifen, fenotiaziner och etambutol) som används under 6 månader eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) innan till dag 1 eller sannolikt behöver användas.
  4. Användning av systemiska immunmodulerande behandlingar (t.ex. interleukin-6-hämmare) inom 6 månader eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dag 1.
  5. Användning av systemiska kortikosteroider (dvs oralt, IM, IV, intranasalt) inom 1 månad före dag 1 och inga kortikosteroider förväntas under hela studien.
  6. Systemisk behandling för misstänkta eller aktiva systemiska infektioner.
  7. Administrering av systemisk anti-VEGF- eller pro-VEGF-behandling inom 180 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före screeningbesök.
  8. Eventuell tidigare samtidig systemisk anti-VEGF-behandling inom 6 månader eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före randomiseringsbesök.