Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de D-4517.2 após administração subcutânea em indivíduos com degeneração macular relacionada à idade (AMD) neovascular (úmida) ou indivíduos com edema macular diabético (DME) (Tejas)

Critério de inclusão:

• Critérios gerais de inclusão no estudo - para todas as disciplinas:

  1. Disposto e capaz de dar consentimento informado, cumprir todos os procedimentos do estudo e provavelmente concluir o estudo.

  2. Resposta demonstrada ao tratamento anti-VEGF anterior desde o diagnóstico, conforme definido por um ou mais dos seguintes:

     1. Redução do líquido sub-retiniano ou líquido intra-retiniano maior que igual a 30% desde o diagnóstico inicial medido por SD-OCT.
     2. Eliminação do fluido subfoveal anterior do diagnóstico inicial, conforme medido por SD-OCT.
     3. Aumento na BCVA maior ou igual a 2 linhas desde o diagnóstico inicial usando a escala de Snellen.

     Esses critérios de inclusão serão avaliados pelo Investigador para o Estágio 1.

  3. As mulheres podem ser inscritas se forem:

     1. Não está grávida, amamentando ou amamentando
     2. Documentado em prontuário médico ou paciente autorrelatado como cirurgicamente estéril ou pós-menopausa.
     3. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem praticar abstinência verdadeira por pelo menos 28 dias antes da administração do produto experimental (IP) até 30 dias após a última administração IP e ter um teste de gravidez de soro e urina negativo na triagem e no dia 1 da linha de base, respectivamente, ou
     4. Usando 2 formas de contracepção altamente eficazes, incluindo 1 barreira física (preservativo ou diafragma) mais outro método, como método hormonal adequado (por exemplo, implantes anticoncepcionais, injetáveis ​​ou contraceptivos orais) ou métodos não hormonais (por exemplo, dispositivo intrauterino ou espermicidas) de Triagem ou pelo menos 2 semanas antes da administração de IP (o que ocorrer primeiro) até 30 dias após a última administração de IP e com teste de gravidez de soro e urina negativo na triagem e dia 1 da linha de base, respectivamente.

  4. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar podem ser inscritos se forem:

     1. Documentado para ser cirurgicamente estéril (vasectomia) em prontuários médicos ou auto-relatado pelo paciente, ou
     2. Concordar em praticar abstinência verdadeira durante o estudo e por 30 dias após a última administração de IP, ou
     3. Concordar em usar 2 formas adequadas de contracepção altamente eficazes durante o estudo, 1 das quais deve ser uma barreira física por 30 dias após a última administração IP.
     4. Deve concordar em não doar esperma durante o estudo e por 30 dias após a administração da última dose de IP.

• Indivíduos com DMRI úmida (tanto para o estágio 1 quanto para o estágio 2):

  1. Adultos do sexo masculino ou feminino não grávidas com idade ≥50 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE).
  2. Pontuação de letras BCVA entre 75 e 23 letras (gráfico ETDRS) (equivalentes de 20/32 a 20/320 Snellen) inclusive no olho do estudo na linha de base e pontuação de letras BCVA de pelo menos 35 letras gráfico ETDRS (equivalente de Snellen 20/200) no olho sem estudo.
  3. Para o Estágio 2, presença de uma lesão neovascular coroidal (CNV) secundária à AMD, conforme confirmado pelo leitor central.
  4. Anteriormente tratado com pelo menos 3 injeções anteriores de IVT e não mais de 36 meses de tratamento com um agente anti-VEGF (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab ou qualquer outro agente anti-VEGF aprovado) com último tratamento entre 4 e 12 semanas antes da triagem . A administração de agentes anti-VEGF IVT antes da inscrição não deve ter mais de 12 semanas de intervalo.
  5. Diminuição da visão no olho do estudo determinada pelo investigador como sendo principalmente o resultado de exsudação de DMRI úmida.
  6. Clareza da mídia ocular, dilatação pupilar e cooperação individual suficientes para imagens de fundo de olho adequadas na opinião do investigador.
  7. Recorrência de líquido sub-retiniano ou aumento de CST. Este critério de inclusão será confirmado pela Leitora Central na Etapa 2.
  8. Para indivíduos com doença bilateral, apenas um olho por indivíduo é elegível para participar do estudo. Nos casos em que ambos os olhos são elegíveis, o olho com pior BCVA na visita de triagem será selecionado como o olho do estudo. Se ambos os olhos tiverem o mesmo BCVA, a decisão de qual olho selecionar como o olho do estudo será feita pelo Investigador.

• Indivíduos com DME (somente para o Estágio 1):

  1. Adultos do sexo masculino ou feminino não grávidas com idade ≥18 anos no momento da assinatura do TCLE.
  2. Pontuação de letras BCVA entre 75 e 23 letras (tabela ETDRS) (20/32 a 20/320 equivalentes de Snellen), inclusive no olho do estudo na linha de base.

  3. Diagnóstico de diabetes mellitus (tipo 1 ou tipo 2). Qualquer um dos seguintes será considerado evidência suficiente de que o diabetes está presente:

     1. Uso regular atual de agentes anti-hiperglicêmicos orais para o tratamento do diabetes.
     2. Uso regular atual de insulina ou outras drogas injetáveis ​​(por exemplo, dulaglutida e liraglutida) para o tratamento do diabetes.
     3. Diabetes documentado pelos critérios da American Diabetic Association (ADA) e/ou da Organização Mundial da Saúde (OMS).
  4. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤12% (valores históricos até 3 meses antes da visita de triagem serão permitidos, caso contrário, o local do estudo poderá coletar amostras para análise na triagem).
  5. EMD definido como espessamento macular por SD-OCT envolvendo o centro da mácula. Um CST de ≥325 μm com Spectralis® (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemanha) na triagem. Isso será avaliado pelo Leitor Central.
  6. Recorrência de líquido sub-retiniano ou aumento de CST. Este critério de inclusão será confirmado pela Central de Leitores na Fase 2.
  7. A causa da diminuição da visão no olho do estudo foi atribuída principalmente ao EMD pelo investigador.
  8. Histórico de tratamento anterior no olho do estudo com pelo menos 3 injeções anteriores e não mais de 36 meses de tratamento com um agente anti-VEGF (aflibercept, bevacizumabe, ranibizumabe ou qualquer outro agente anti-VEGF aprovado) com o último tratamento entre 4 e 12 semanas antes da triagem. A administração de agentes anti-VEGF IVT antes da inscrição não deve ter mais de 12 semanas de intervalo.
  9. Clareza da mídia ocular, dilatação pupilar e cooperação individual suficientes para imagens de fundo de olho adequadas na opinião do investigador.
  10. Para indivíduos com doença bilateral, apenas um olho por indivíduo é elegível para participar do estudo. Nos casos em que ambos os olhos são elegíveis, o olho com pior BCVA na visita de triagem será selecionado como o olho do estudo. Se ambos os olhos tiverem o mesmo BCVA, a decisão de qual olho selecionar como o olho do estudo será feita pelo Investigador.

Critério de exclusão:

• Condições médicas:

  1. História, dentro de 6 meses antes da triagem, de qualquer um dos seguintes: infarto do miocárdio, qualquer evento cardíaco que exija hospitalização, tratamento para insuficiência cardíaca congestiva aguda, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral
  2. Hipertensão não controlada com PA sistólica ≥160 mmHg e/ou PA diastólica ≥100 mmHg (enquanto paciente em repouso) na Visita de Triagem. Se a leitura inicial do paciente exceder esses valores, uma segunda leitura pode ser feita 30 minutos depois no mesmo dia. Se a PA do paciente for controlada por medicação anti-hipertensiva, o paciente deve tomar a mesma medicação continuamente por pelo menos 30 dias antes do Dia 1.
  3. Diabetes mellitus não tratado atualmente ou indivíduos não tratados anteriormente que iniciaram medicação antidiabética oral ou injetável dentro de 3 meses antes do Dia 1.
  4. Diabetes mellitus não controlado, conforme definido por HbA1c >12% apenas para indivíduos com EMD. Indivíduos com AMD não terão HbA1c avaliada na triagem.
  5. Doença renal crônica que requer hemodiálise crônica ou transplante renal.
  6. Função hepática anormal, conforme definido por transaminase ou bilirrubina total 2 vezes acima do limite superior do normal na visita de triagem.
  7. Histórico médico de síndrome de Wolff-Parkinson-White, histórico familiar de QT longo ou uso de medicação que prolonga o tempo QT ou início planejado durante o estudo.
  8. Alergia conhecida aos constituintes da formulação do medicamento do estudo, aflibercept, ou hipersensibilidade clinicamente relevante à fluoresceína usada pelo paciente durante o estudo.

  9. Infecção sistêmica grave:

     1. Qualquer infecção ativa para a qual anti-infecciosos sistêmicos foram usados ​​dentro de 4 semanas antes da randomização.
     2. Infecções recorrentes ou crônicas ou outras infecções ativas que, na opinião do Investigador, podem fazer com que este estudo seja prejudicial ao sujeito.
  10. Qualquer distúrbio orgânico ou psiquiátrico ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, impeça o paciente de concluir as atividades do estudo conforme o protocolo ou interfira na interpretação dos resultados do estudo.
  11. Uma condição subjacente (incluindo, mas não limitada a metabólica, hematológica, renal, hepática, pulmonar, neurológica, endócrina, cardíaca, infecciosa ou gastrointestinal) ou história de outra doença, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso do medicamento do estudo, pode afetar a interpretação dos resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, coloca o paciente em risco inaceitável de complicações do tratamento ao participar do estudo
  12. Qualquer doença grave ou procedimento cirúrgico dentro de 1 mês antes da Triagem
  13. Histórico de outras doenças, achado do exame físico, achado de laboratório clínico histórico ou atual que dê suspeita razoável de condição que contra-indica o uso do IP ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o paciente de alto risco para complicações do tratamento, na opinião do Investigador.
  14. Triagem positiva para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) ou anticorpos do tipo 1 e 2 do HIV.

• Terapia prévia/concomitante:

  1. Participação em qualquer estudo investigativo dentro de 30 dias antes da Triagem, ou uso planejado de um IP ou dispositivo durante o estudo; qualquer exposição a um medicamento experimental anterior deve ser totalmente eliminada (pelo menos 5 meias-vidas).
  2. Abuso crônico de álcool ou drogas ou qualquer condição que, na opinião do investigador, o torne um participante do estudo não confiável ou improvável de concluir o estudo.
  3. Uso de medicamentos sistêmicos conhecidos por serem tóxicos para o cristalino, retina ou nervo óptico (por exemplo, deferoxamina, cloroquina/hidroxicloroquina, tamoxifeno, fenotiazinas e etambutol) usados ​​durante os 6 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes para o Dia 1 ou provavelmente precisa ser usado.
  4. Uso de tratamentos imunomoduladores sistêmicos (por exemplo, inibidores da interleucina-6) dentro de 6 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1.
  5. Uso de corticosteroides sistêmicos (ou seja, oral, IM, IV, intranasal) no período de 1 mês antes do Dia 1 e nenhum corticosteroide previsto durante o estudo.
  6. Tratamento sistêmico para infecções sistêmicas suspeitas ou ativas.
  7. Administração de tratamento sistêmico anti-VEGF ou pró-VEGF dentro de 180 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da visita de triagem.
  8. Qualquer tratamento anti-VEGF sistêmico concomitante anterior dentro de 6 meses ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da visita de randomização.