Tutkimus D-4517.2:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi ihonalaisen annon jälkeen potilailla, joilla on uudissuonituksesta (märkä) ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma (AMD) tai potilailla, joilla on diabeettinen makulaturvotus (DME) (Tejas)

Sisällyttämiskriteerit:

• Yleiset tutkimukseen osallistumiskriteerit - kaikille aiheille:

  1. Halukas ja kykenevä antamaan tietoisen suostumuksen, noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä ja todennäköisesti saattamaan tutkimuksen päätökseen.

  2. Osoitettu vaste aikaisempaan anti-VEGF-hoitoon diagnoosin jälkeen, kuten yksi tai useampi seuraavista on määritelty:

     1. Verkkokalvonsisäisen nesteen tai verkkokalvonsisäisen nesteen väheneminen yli 30 % alkuperäisestä diagnoosista mitattuna SD-OCT:llä.
     2. Aiemman foveaalisen nesteen eliminointi alkuperäisestä diagnoosista mitattuna SD-OCT:llä.
     3. BCVA:n lisäys yli tai yhtä suuri kuin 2 riviä alkuperäisestä diagnoosista Snellenin asteikolla.

     Vaiheen 1 tutkija arvioi nämä sisällyttämiskriteerit.

  3. Naishenkilöitä voidaan ilmoittautua, jos he ovat:

     1. Ei raskaana, imetä tai imetä
     2. Dokumentoitu lääketieteellisiin asiakirjoihin tai potilas on itse ilmoittanut olevansa kirurgisesti steriili tai postmenopausaalinen.
     3. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on harjoitettava todellista pidättymistä vähintään 28 päivää ennen tutkimustuotteen (IP) antamista 30 päivään viimeisestä IP-annoksesta, ja heillä on negatiivinen seerumin ja virtsan raskaustesti seulonnassa ja lähtötilanteessa 1.
     4. Käyttämällä kahta erittäin tehokkaan ehkäisyn muotoa, mukaan lukien 1 fyysinen este (kondomi tai kalvo) sekä toinen menetelmä, kuten riittävä hormonaalinen menetelmä (esim. ehkäisyimplantit, injektiovalmisteet tai oraaliset ehkäisyvalmisteet) tai ei-hormonaalisia menetelmiä (esim. kohdunsisäinen laite tai siittiöitä tappavat lääkkeet) Seulonta tai vähintään 2 viikkoa ennen IP-antoa (sen mukaan kumpi on aikaisempi) 30 päivään viimeisestä IP-annosta ja negatiivinen seerumin ja virtsan raskaustesti seulonnan ja lähtötilanteen päivänä 1, vastaavasti.

  4. Miespuoliset koehenkilöt, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat:

     1. Todennettu olevan kirurgisesti steriili (vasektomia) lääketieteellisissä asiakirjoissa tai potilaan itse ilmoittama, tai
     2. Sitoudu harjoittamaan todellista pidättymistä tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen IP-antamisen jälkeen tai
     3. Sovi käyttämään tutkimuksen aikana kahta sopivaa erittäin tehokasta ehkäisymuotoa, joista yhden tulisi olla fyysinen este 30 päivän ajan viimeisen IP-annon jälkeen.
     4. On suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 30 päivään viimeisen IP-annoksen antamisen jälkeen.

• Kohteet, joilla on märkä AMD (sekä vaihe 1 että 2):

  1. Miesten tai ei-raskaana olevien naisten aikuiset, jotka ovat tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä yli 50-vuotiaita.
  2. BCVA-kirjainpistemäärä 75–23 kirjainta (ETDRS-kaavio) (20/32-20/320 Snellen-vastaavia) mukaan lukien tutkimussilmän lähtötilanteessa ja BCVA-kirjainpisteet vähintään 35 kirjainta ETDRS-kaaviossa (20/200 Snellen-vastaavia) ei-opiskelusilmä.
  3. Vaiheessa 2 AMD:n sekundaarinen suonikalvon neovaskulaarinen (CNV) leesio, jonka keskuslukija on vahvistanut.
  4. Aiemmin hoidettu vähintään kolmella aiemmalla IVT-injektiolla ja enintään 36 kuukauden hoidolla anti-VEGF-aineella (aflibersepti, bevasitsumabi, ranibitsumabi tai mikä tahansa muu hyväksytty anti-VEGF-aine) ja viimeinen hoito 4–12 viikkoa ennen seulontaa . IVT-anti-VEGF-lääkkeiden antamisen väli ei saa olla yli 12 viikkoa ennen ilmoittautumista.
  5. Tutkittavan silmän näön heikkeneminen, jonka Investigator on määrittänyt, johtuu pääasiassa märästä AMD:stä.
  6. Silmän median kirkkaus, pupillien laajeneminen ja yksilöllinen yhteistyö riittävät riittävään silmänpohjakuvaukseen Tutkijan mielestä.
  7. Subretinaalisen nesteen uusiutuminen tai CST:n nousu. Keskuslukija vahvistaa vaiheessa 2 nämä sisällyttämiskriteerit.
  8. Koehenkilöillä, joilla on kahdenvälinen sairaus, vain yksi silmä henkilöä kohden voi osallistua tutkimukseen. Tapauksissa, joissa molemmat silmät ovat kelvollisia, silmä, jolla on seulontakäynnillä huonompi BCVA, valitaan tutkimussilmäksi. Jos molemmilla silmillä on sama BCVA, tutkija tekee päätöksen siitä, kumpi silmä valitaan tutkimussilmäksi.

• Kohteet, joissa on DME (vain vaihe 1):

  1. Miehet tai ei-raskaana olevat naispuoliset aikuiset, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita ICF:n allekirjoitushetkellä.
  2. BCVA-kirjainpisteet välillä 75–23 kirjainta (ETDRS-kaavio) (20/32–20/320 Snellenin ekvivalenttia) mukaan lukien tutkimussilmä lähtötilanteessa.

  3. Diabetes mellituksen (tyyppi 1 tai tyyppi 2) diagnoosi. Mitä tahansa seuraavista katsotaan riittäväksi todisteeksi diabeteksen esiintymisestä:

     1. Nykyinen säännöllinen oraalisten antihyperglykeemisten aineiden käyttö diabeteksen hoidossa.
     2. Nykyinen insuliinin tai muiden ruiskeena annettavien lääkkeiden (esim. dulaglutidin ja liraglutidin) säännöllinen käyttö diabeteksen hoitoon.
     3. Dokumentoitu diabetes American Diabetic Associationin (ADA) ja/tai Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerein.
  4. Hemoglobiini A1c (HbA1c) ≤12 % (historialliset arvot enintään 3 kuukautta ennen seulontakäyntiä sallitaan, muuten tutkimuspaikka voi kerätä näytettä analyysiä varten seulonnassa).
  5. DME määritellään makulan paksuuntumiseksi SD-OCT:lla, joka koskee makulan keskustaa. CST ≥325 μm Spectralis®:lla (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksa) seulonnassa. Tämän arvioi keskuslukija.
  6. Subretinaalisen nesteen uusiutuminen tai CST:n nousu. Keskuslukija vahvistaa nämä sisällyttämiskriteerit vaiheessa 2.
  7. Syynä tutkittavan silmän näön heikkenemiseen on tutkija pitänyt ensisijaisesti DME:tä.
  8. Aiempi hoito tutkimussilmään, jossa on vähintään 3 aiempaa injektiota ja enintään 36 kuukauden hoito anti-VEGF-aineella (aflibersepti, bevasitsumabi, ranibitsumabi tai mikä tahansa muu hyväksytty anti-VEGF-aine), viimeisin hoito 4–4. 12 viikkoa ennen seulontaa. IVT-anti-VEGF-lääkkeiden antamisen väli ei saa olla yli 12 viikkoa ennen ilmoittautumista.
  9. Silmän median kirkkaus, pupillien laajeneminen ja yksilöllinen yhteistyö riittävät riittävään silmänpohjakuvaukseen Tutkijan mielestä.
  10. Koehenkilöillä, joilla on kahdenvälinen sairaus, vain yksi silmä henkilöä kohden voi osallistua tutkimukseen. Tapauksissa, joissa molemmat silmät ovat kelvollisia, silmä, jolla on seulontakäynnillä huonompi BCVA, valitaan tutkimussilmäksi. Jos molemmilla silmillä on sama BCVA, tutkija tekee päätöksen siitä, kumpi silmä valitaan tutkimussilmäksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Lääketieteelliset olosuhteet:

  1. Anamneesi 6 kuukauden aikana ennen seulontaa: sydäninfarkti, mikä tahansa sydäntapahtuma, joka vaatii sairaalahoitoa, akuutin sydämen vajaatoiminnan hoito, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus
  2. Hallitsematon verenpaine, systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg (potilaan ollessa levossa) seulontakäynnillä. Jos potilaan alkulukema ylittää nämä arvot, toinen lukema voidaan ottaa 30 minuuttia myöhemmin samana päivänä. Jos potilaan verenpaine on hallinnassa verenpainetta alentavilla lääkkeillä, potilaan tulee ottaa samaa lääkettä jatkuvasti vähintään 30 päivää ennen päivää 1.
  3. Tällä hetkellä hoitamaton diabetes mellitus tai aiemmin hoitamattomat henkilöt, jotka aloittivat suun kautta tai ruiskeena annettavan diabeteslääkityksen 3 kuukauden sisällä ennen päivää 1.
  4. Hallitsematon diabetes mellitus HbA1c:n mukaan >12 % vain DME-potilailla. AMD-potilailla ei arvioida HbA1c:tä seulonnassa.
  5. Krooninen munuaissairaus, joka vaatii kroonista hemodialyysiä tai munuaisensiirtoa.
  6. Epänormaali maksan toiminta, joka määritellään seulontakäynnillä transaminaasien tai kokonaisbilirubiinin perusteella 2 kertaa normaalin ylärajan yläpuolella.
  7. Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymän sairaushistoria, pitkä QT-aika suvussa tai QT-aikaa pidentävä lääkitys tai suunniteltu aloitus tutkimuksen aikana.
  8. Tunnettu allergia tutkimuslääkeformulaation aineosille, afliberseptille tai kliinisesti merkittävä yliherkkyys fluoreseiinille, jota potilas käytti tutkimuksen aikana.

  9. Vakava systeeminen infektio:

     1. Kaikki aktiiviset infektiot, joihin käytettiin systeemisiä infektiolääkkeitä 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
     2. Toistuvat tai krooniset infektiot tai muu aktiivinen infektio, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa tämän tutkimuksen haitalliseksi tutkittavalle.
  10. Mikä tahansa orgaaninen tai psykiatrinen häiriö tai laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan näkemyksen mukaan estää potilasta suorittamasta tutkimustoimenpiteitä pöytäkirjan mukaisesti tai häiritsee tutkimustulosten tulkintaa.
  11. Taustalla oleva sairaus (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, metabolinen, hematologinen, munuais-, maksa-, keuhko-, neurologinen, endokriininen, sydämen, infektio- tai maha-suolikanavan sairaus) tai muu sairaus, fyysinen tutkimuslöydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka antaa aihetta epäillä sairautta tai tila, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle, saattaa vaikuttaa tutkimuksen tulosten tulkintaan tai joka tutkijan näkemyksen mukaan asettaa potilaan hoidon komplikaatioiden riskiin tutkimukseen osallistumisen vuoksi.
  12. Mikä tahansa vakava sairaus tai kirurginen toimenpide kuukauden sisällä ennen seulontaa
  13. Muiden sairauksien historia, fyysinen tutkimuslöydös, historiallinen tai nykyinen kliininen laboratoriolöydös, joka antaa perusteltua epäilyä tilasta, joka on vasta-aiheinen IP:n käyttöön tai joka saattaa vaikuttaa tutkimuksen tulosten tulkintaan tai aiheuttaa potilaalle suuren riskin saada hoidon komplikaatioita, tutkijan mielestä.
  14. Positiivinen seulonta hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille tai HIV-tyypin 1 ja 2 vasta-aineille.

• Aikaisempi/sananaikainen hoito:

  1. Osallistuminen mihin tahansa tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen seulontaa tai IP:n tai laitteen suunniteltu käyttö tutkimuksen aikana; kaikki altistuminen aikaisemmalle tutkimuslääkkeelle on pestävä kokonaan pois (vähintään 5 puoliintumisaikaa).
  2. Krooninen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee heistä epäluotettavan tutkimukseen osallistuvan tai joka ei todennäköisesti suorita tutkimusta.
  3. Sellaisten systeemisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan myrkyllisiä linssille, verkkokalvolle tai näköhermolle (esim. deferoksamiini, klorokiini/hydroksiklorokiini, tamoksifeeni, fenotiatsiinit ja etambutoli), joita on käytetty 6 kuukauden tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen päivään 1 tai on todennäköisesti käytettävä.
  4. Systeemisten immunomoduloivien hoitojen (esim. interleukiini-6:n estäjien) käyttö 6 kuukauden tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen päivää 1.
  5. Systeemisten kortikosteroidien (ts. suun kautta, IM, IV, intranasaalinen) käyttö kuukauden aikana ennen päivää 1, eikä kortikosteroideja ole odotettavissa koko tutkimuksen ajan.
  6. Epäiltyjen tai aktiivisten systeemisten infektioiden systeeminen hoito.
  7. Systeeminen anti-VEGF- tai pro-VEGF-hoito 180 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen seulontakäyntiä.
  8. Mikä tahansa aikaisempi samanaikainen systeeminen anti-VEGF-hoito 6 kuukauden tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen satunnaiskäyntiä.