En undersøgelse til evaluering af sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​D-4517.2 efter subkutan administration hos personer med neovaskulær (våd) aldersrelateret makuladegeneration (AMD) eller personer med diabetisk makulært ødem (DME) (Tejas)

Inklusionskriterier:

• Overordnede undersøgelsesinklusionskriterier - for alle emner:

  1. Villig og i stand til at give informeret samtykke, overholde alle undersøgelsesprocedurer og vil sandsynligvis fuldføre undersøgelsen.

  2. Påvist respons på tidligere anti-VEGF-behandling siden diagnose som defineret af en eller flere af følgende:

     1. Reduktion af subretinal væske eller intraretinal væske på mere end lig med 30 % fra initial diagnose målt ved SD-OCT.
     2. Elimination af tidligere subfoveal væske fra initial diagnose målt ved SD-OCT.
     3. Forøgelse i BCVA på mere end eller lig med 2 linjer fra indledende diagnose ved brug af Snellen-skala.

     Disse inklusionskriterier vil blive vurderet af investigator for trin 1.

  3. Kvindelige forsøgspersoner kan tilmeldes, hvis de er:

     1. Ikke gravid, ammende eller ammende
     2. Dokumenteret i journaler eller patient selvrapporteret at være kirurgisk steril eller postmenopausal.
     3. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal praktisere ægte afholdenhed i mindst 28 dage før administration af forsøgsprodukt (IP) indtil 30 dage efter den sidste IP-administration og have en negativ serum- og uringraviditetstest på henholdsvis screening og baseline dag 1, eller
     4. Brug af 2 former for højeffektiv prævention, inklusive 1 fysisk barriere (kondom eller mellemgulv) plus en anden metode, såsom passende hormonelle metoder (f.eks. svangerskabsforebyggende implantater, injicerbare præventionsmidler eller orale præventionsmidler) eller ikke-hormonelle metoder (f.eks. intrauterin enhed eller sæddræbende midler) fra Screening eller mindst 2 uger før IP-administration (alt efter hvad der er tidligere) indtil 30 dage efter sidste IP-administration og med en negativ serum- og uringraviditetstest på henholdsvis screening og baseline dag 1.

  4. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder kan tilmeldes, hvis de er:

     1. Dokumenteret at være kirurgisk steril (vasektomi) i lægejournaler eller patient selvrapporteret, eller
     2. Accepter at praktisere ægte afholdenhed under undersøgelsen og i 30 dage efter sidste IP-administration, eller
     3. Accepter at bruge 2 passende former for højeffektiv prævention under undersøgelsen, hvoraf den ene skal være en fysisk barriere i 30 dage efter den sidste IP-administration.
     4. Skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 30 dage efter administration af den sidste dosis IP.

• Emner med våd AMD (for både trin 1 og trin 2):

  1. Mandlige eller ikke-gravide kvindelige voksne i alderen ≥50 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
  2. BCVA-bogstavscore mellem 75 og 23 bogstaver (ETDRS-diagram) (20/32 til 20/320 Snellen-ækvivalenter) inklusive i undersøgelsesøjet ved baseline og BCVA-bogstavscore på mindst 35 bogstaver ETDRS-diagram (20/200 Snellen-ækvivalenter) i ikke-studie øje.
  3. For trin 2, tilstedeværelse af en choroidal neovaskulær (CNV) læsion sekundær til AMD som bekræftet af den centrale læser.
  4. Tidligere behandlet med mindst 3 tidligere IVT-injektioner og ikke mere end 36 måneders behandling med et anti-VEGF-middel (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab eller ethvert andet godkendt anti-VEGF-middel) med sidste behandling mellem 4 og 12 uger før screening . Administration af IVT-anti-VEGF-midler før tilmelding må ikke være mere end 12 ugers mellemrum.
  5. Fald i synet i undersøgelsesøjet, som af Investigator er bestemt til primært at være resultatet af ekssudation fra våd AMD.
  6. Okulær medieklarhed, pupiludvidelse og individuelt samarbejde tilstrækkeligt til tilstrækkelig fundus-billeddannelse efter investigatorens mening.
  7. Gentagelse af subretinal væske eller stigning i CST. Disse inklusionskriterier vil blive bekræftet af den centrale læser i fase 2.
  8. For forsøgspersoner med bilateral sygdom er kun ét øje pr. forsøgsperson kvalificeret til at deltage i undersøgelsen. I tilfælde, hvor begge øjne er kvalificerede, vil øjet med den dårligste BCVA ved screeningsbesøget blive valgt som undersøgelsesøje. Hvis begge øjne har samme BCVA, vil beslutningen om, hvilket øje der skal vælges som undersøgelsesøje, blive taget af investigator.

• Emner med DME (kun for trin 1):

  1. Mandlige eller ikke-gravide kvindelige voksne i alderen ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
  2. BCVA-bogstavscore mellem 75 og 23 bogstaver (ETDRS-diagram) (20/32 til 20/320 Snellen-ækvivalenter) inklusive i undersøgelsesøjet ved baseline.

  3. Diagnose af diabetes mellitus (type 1 eller type 2). Et af følgende vil blive betragtet som tilstrækkeligt bevis på, at der er diabetes:

     1. Nuværende regelmæssig brug af orale anti-hyperglykæmiske midler til behandling af diabetes.
     2. Nuværende regelmæssig brug af insulin eller andre injicerbare lægemidler (f.eks. dulaglutid og liraglutid) til behandling af diabetes.
     3. Dokumenteret diabetes af American Diabetic Association (ADA) og/eller Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier.
  4. Hæmoglobin A1c (HbA1c) ≤12 % (historiske værdier op til 3 måneder før screeningsbesøg vil være tilladt, ellers kan undersøgelsesstedet indsamle prøve til analyse ved screening).
  5. DME defineret som makulær fortykkelse af SD-OCT, der involverer midten af ​​macula. En CST på ≥325 μm med Spectralis® (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Tyskland) ved screening. Dette vil blive vurderet af Central Reader.
  6. Gentagelse af subretinal væske eller stigning i CST. Disse inklusionskriterier skal bekræftes af den centrale læser i fase 2.
  7. Årsagen til det nedsatte syn i undersøgelsesøjet er primært blevet tilskrevet DME af investigator.
  8. Anamnese med tidligere behandling i undersøgelsesøjet med mindst 3 tidligere injektioner og ikke mere end 36 måneders behandling med et anti-VEGF-middel (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab eller ethvert andet godkendt anti-VEGF-middel) med sidste behandling mellem 4 og 12 uger før screening. Administration af IVT-anti-VEGF-midler før tilmelding må ikke være mere end 12 ugers mellemrum.
  9. Okulær medieklarhed, pupiludvidelse og individuelt samarbejde tilstrækkeligt til tilstrækkelig fundus-billeddannelse efter investigatorens mening.
  10. For forsøgspersoner med bilateral sygdom er kun ét øje pr. forsøgsperson kvalificeret til at deltage i undersøgelsen. I tilfælde, hvor begge øjne er kvalificerede, vil øjet med den dårligste BCVA ved screeningsbesøget blive valgt som undersøgelsesøje. Hvis begge øjne har samme BCVA, vil beslutningen om, hvilket øje der skal vælges som undersøgelsesøje, blive taget af investigator.

Ekskluderingskriterier:

• Medicinske tilstande:

  1. Anamnese inden for 6 måneder før screening af et eller flere af følgende: myokardieinfarkt, enhver hjertebegivenhed, der kræver hospitalsindlæggelse, behandling for akut kongestiv hjertesvigt, forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde
  2. Ukontrolleret hypertension med systolisk BP ≥160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥100 mmHg (mens patienten er i hvile) ved screeningsbesøget. Hvis patientens indledende aflæsning overstiger disse værdier, kan en anden aflæsning tages 30 minutter senere samme dag. Hvis patientens blodtryk er kontrolleret af antihypertensiv medicin, bør patienten tage den samme medicin kontinuerligt i mindst 30 dage før dag 1.
  3. I øjeblikket ubehandlet diabetes mellitus eller tidligere ubehandlede forsøgspersoner, der påbegyndte oral eller injicerbar antidiabetisk medicin inden for 3 måneder før dag 1.
  4. Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >12 % kun for DME-personer. AMD-personer vil ikke få vurderet HbA1c ved screening.
  5. Kronisk nyresygdom, der kræver kronisk hæmodialyse eller nyretransplantation.
  6. Unormal leverfunktion, som defineret ved transaminase eller total bilirubin 2 gange over den øvre normalgrænse ved screeningsbesøget.
  7. Sygehistorie med Wolff-Parkinson-White syndrom, familiehistorie med lang QT eller medicin, der forlænger QT-tiden eller planlagt påbegyndelse under forsøget.
  8. Kendt allergi over for bestanddele af undersøgelseslægemiddelformuleringen, aflibercept eller klinisk relevant overfølsomhed over for fluorescein, som patienten bruger under undersøgelsen.

  9. Alvorlig systemisk infektion:

     1. Enhver aktiv infektion, for hvilken systemiske anti-infektionsmidler blev brugt inden for 4 uger før randomisering.
     2. Tilbagevendende eller kroniske infektioner eller anden aktiv infektion, der efter investigators mening kan forårsage, at denne undersøgelse er skadelig for forsøgspersonen.
  10. Enhver organisk eller psykiatrisk lidelse eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens mening vil forhindre patienten i at gennemføre undersøgelsesaktiviteterne som i protokollen eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.
  11. En underliggende tilstand (herunder, men ikke begrænset til, metabolisk, hæmatologisk, renal, hepatisk, pulmonal, neurologisk, endokrin, hjerte-, infektions- eller gastrointestinal tilstand) eller historie med anden sygdom, fysisk undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​undersøgelseslægemidlet, kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater, eller som efter investigatorens mening gør patienten i uacceptabel risiko for behandlingskomplikationer ved at deltage i forsøget
  12. Enhver større sygdom eller kirurgisk indgreb inden for 1 måned før screening
  13. Anamnese med andre sygdomme, fund af fysisk undersøgelse, historisk eller aktuelt klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​IP eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer, efter efterforskerens opfattelse.
  14. Positiv screening for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistoffer eller HIV type 1 og 2 antistoffer.

• Forudgående/Samtidig terapi:

  1. Deltagelse i enhver undersøgelse inden for 30 dage før screening eller planlagt brug af en IP eller enhed under undersøgelsen; enhver eksponering for et tidligere forsøgslægemiddel skal udvaskes fuldstændigt (mindst 5 halveringstider).
  2. Kronisk alkohol- eller stofmisbrug eller enhver tilstand, der efter efterforskerens mening gør dem til en upålidelig undersøgelsesdeltager eller usandsynligt, at de vil fuldføre forsøget.
  3. Brug af systemiske lægemidler, der vides at være toksiske for linsen, nethinden eller synsnerven (f.eks. deferoxamin, chloroquin/hydroxy-chloroquin, tamoxifen, phenothiaziner og ethambutol), brugt i løbet af de 6 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før til dag 1 eller skal sandsynligvis bruges.
  4. Anvendelse af systemiske immunmodulerende behandlinger (f.eks. interleukin-6-hæmmere) inden for 6 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dag 1.
  5. Anvendelse af systemiske kortikosteroider (dvs. oral, IM, IV, intranasal) inden for 1 måned før dag 1, og ingen kortikosteroider forventes under hele forsøget.
  6. Systemisk behandling for mistænkte eller aktive systemiske infektioner.
  7. Administration af systemisk anti-VEGF- eller pro-VEGF-behandling inden for 180 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før screeningsbesøg.
  8. Enhver tidligere samtidig systemisk anti-VEGF-behandling inden for 6 måneder eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før randomiseringsbesøg.