Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky D-4517.2 po subkutánním podání u pacientů s neovaskulární (vlhkou) věkem podmíněnou makulární degenerací (AMD) nebo u pacientů s diabetickým makulárním edémem (DME) (Tejas)

Kritéria pro zařazení:

• Celková kritéria pro zařazení do studie – pro všechny subjekty:

  1. Ochotný a schopný dát informovaný souhlas, dodržovat všechny postupy studie a pravděpodobně studii dokončit.

  2. Prokázaná odpověď na předchozí léčbu anti-VEGF od diagnózy, jak je definována jedním nebo více z následujících:

     1. Snížení subretinální tekutiny nebo intraretinální tekutiny o více než 30 % od počáteční diagnózy, měřeno SD-OCT.
     2. Eliminace předchozí subfoveální tekutiny z počáteční diagnózy měřená pomocí SD-OCT.
     3. Zvýšení BCVA o více než nebo rovné 2 řádkům od počáteční diagnózy pomocí Snellenovy škály.

     Tato kritéria pro zařazení posoudí zkoušející pro fázi 1.

  3. Ženské předměty mohou být zapsány, pokud jsou:

     1. Nejste těhotná, kojící ani nekojící
     2. Dokumentováno ve zdravotních záznamech nebo pacientka sama uvedla, že je chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální.
     3. Ženy ve fertilním věku musí praktikovat skutečnou abstinenci po dobu nejméně 28 dnů před podáním hodnoceného přípravku (IP) až do 30 dnů po posledním IP podání a mít negativní těhotenský test v séru a moči při screeningu a 1. základním dnu, resp.
     4. Použití 2 forem vysoce účinné antikoncepce, včetně 1 fyzické bariéry (kondom nebo bránice) a další metody, jako je adekvátní hormonální metoda (např. antikoncepční implantáty, injekční přípravky nebo perorální antikoncepce) nebo nehormonální metody (např. nitroděložní tělísko nebo spermicidy) od Screening nebo alespoň 2 týdny před IP podáním (podle toho, co nastane dříve) do 30 dnů po posledním IP podání a negativní těhotenský test v séru a moči v den screeningu a 1. výchozího dne.

  4. Mužské subjekty s partnerkami ve fertilním věku mohou být zapsány, pokud jsou:

     1. Zdokumentováno jako chirurgicky sterilní (vazektomie) v lékařských záznamech nebo pacient sám uvedl, nebo
     2. Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence v průběhu studie a po dobu 30 dnů po posledním podání IP, popř
     3. Souhlaste s používáním 2 adekvátních forem vysoce účinné antikoncepce během studie, z nichž 1 by měla být fyzickou bariérou po dobu 30 dnů po poslední IP aplikaci.
     4. Musí souhlasit s nedarováním spermatu během studie a 30 dnů po podání poslední dávky IP.

• Subjekty s mokrou AMD (pro fázi 1 i fázi 2):

  1. Dospělí muži nebo netěhotné ženy ve věku ≥ 50 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
  2. Skóre písmen BCVA mezi 75 a 23 písmeny (graf ETDRS) (20/32 až 20/320 Snellenových ekvivalentů) včetně v oku studie na začátku studie a skóre písmen BCVA alespoň 35 písmen tabulky ETDRS (20/200 Snellenův ekvivalent) v nestudijní oko.
  3. Pro stadium 2 přítomnost choroidální neovaskulární (CNV) léze sekundární k AMD, jak bylo potvrzeno centrálním čtenářem.
  4. Dříve léčeni alespoň 3 předchozími injekcemi IVT a ne více než 36 měsíců léčby přípravkem proti VEGF (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab nebo jakýkoli jiný schválený přípravek proti VEGF) s poslední léčbou mezi 4 a 12 týdny před screeningem . Mezi podáním IVT anti-VEGF látek před zařazením nesmí být více než 12 týdnů.
  5. Snížení vidění ve studovaném oku, které vyšetřovatel určil jako primárně důsledek exsudace z vlhké formy AMD.
  6. Jasnost očního média, rozšíření zornic a individuální spolupráce postačující pro adekvátní zobrazení očního pozadí podle názoru vyšetřovatele.
  7. Recidiva subretinální tekutiny nebo zvýšení CST. Tato kritéria zařazení potvrdí Centrální čtečka ve fázi 2.
  8. U subjektů s bilaterálním onemocněním je pouze jedno oko na subjekt způsobilé k účasti ve studii. V případech, kdy jsou vhodné obě oči, bude jako studijní oko vybráno oko s horší BCVA při screeningové návštěvě. Pokud mají obě oči stejnou BCVA, rozhodnutí, které oko vybrat jako oko studie, provede zkoušející.

• Předměty s DME (pouze pro fázi 1):

  1. Dospělí muži nebo netěhotné ženy ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
  2. Skóre písmen BCVA mezi 75 a 23 písmeny (graf EDRS) (20/32 až 20/320 Snellenových ekvivalentů) včetně ve studovaném oku na začátku studie.

  3. Diagnóza diabetes mellitus (typu 1 nebo typu 2). Cokoli z následujícího bude považováno za dostatečný důkaz přítomnosti diabetu:

     1. Současné pravidelné užívání perorálních antihyperglykemických látek pro léčbu diabetu.
     2. Současné pravidelné užívání inzulínu nebo jiných injekčně podávaných léků (např. dulaglutid a liraglutid) k léčbě diabetu.
     3. Diabetes dokumentovaný podle kritérií Americké diabetické asociace (ADA) a/nebo Světové zdravotnické organizace (WHO).
  4. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤12 % (historické hodnoty až 3 měsíce před screeningovou návštěvou budou přípustné, jinak místo studie může odebrat vzorek pro analýzu při screeningu).
  5. DME definované jako ztluštění makuly pomocí SD-OCT zahrnující střed makuly. CST ≥325 μm se Spectralis® (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Německo) při screeningu. To posoudí Centrální čtečka.
  6. Recidiva subretinální tekutiny nebo zvýšení CST. Tato kritéria pro zařazení musí být potvrzena centrálním čtenářem ve fázi 2.
  7. Příčinu sníženého vidění ve studovaném oku přisoudil vyšetřovatel primárně DME.
  8. Předchozí léčba ve zkoumaném oku s alespoň 3 předchozími injekcemi a ne více než 36 měsíců léčby anti-VEGF látkou (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab nebo jakákoli jiná schválená anti-VEGF látka) s poslední léčbou mezi 4. 12 týdnů před screeningem. Mezi podáním IVT anti-VEGF látek před zařazením nesmí být více než 12 týdnů.
  9. Jasnost očního média, rozšíření zornic a individuální spolupráce postačující pro adekvátní zobrazení očního pozadí podle názoru vyšetřovatele.
  10. U subjektů s bilaterálním onemocněním je pouze jedno oko na subjekt způsobilé k účasti ve studii. V případech, kdy jsou vhodné obě oči, bude jako studijní oko vybráno oko s horší BCVA při screeningové návštěvě. Pokud mají obě oči stejnou BCVA, rozhodnutí, které oko vybrat jako oko studie, provede zkoušející.

Kritéria vyloučení:

• Zdravotní podmínky:

  1. Anamnéza, do 6 měsíců před screeningem, některý z následujících stavů: infarkt myokardu, jakákoli srdeční příhoda vyžadující hospitalizaci, léčba akutního městnavého srdečního selhání, přechodný ischemický záchvat nebo cévní mozková příhoda
  2. Nekontrolovaná hypertenze se systolickým TK ≥160 mmHg a/nebo diastolickým TK ≥100 mmHg (v klidu pacienta) při screeningové návštěvě. Pokud počáteční naměřená hodnota pacienta překročí tyto hodnoty, může být druhý odečet proveden o 30 minut později ve stejný den. Pokud je krevní tlak pacienta kontrolován antihypertenzní medikací, měl by pacient užívat stejné léky nepřetržitě po dobu nejméně 30 dnů před 1. dnem.
  3. V současnosti neléčený diabetes mellitus nebo dříve neléčení jedinci, kteří zahájili perorální nebo injekční antidiabetickou léčbu během 3 měsíců před 1. dnem.
  4. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako HbA1c >12 % pouze u subjektů s DME. Subjekty s AMD nebudou mít HbA1c vyhodnoceny při screeningu.
  5. Chronické onemocnění ledvin vyžadující chronickou hemodialýzu nebo transplantaci ledvin.
  6. Abnormální funkce jater, jak je definována transaminázou nebo celkovým bilirubinem 2krát nad horní hranicí normálu při screeningové návštěvě.
  7. Zdravotní anamnéza Wolff-Parkinsonova-Whiteova syndromu, rodinná anamnéza dlouhého QT intervalu nebo užívání léků prodlužujících QT čas nebo plánované zahájení během studie.
  8. Známá alergie na složky lékové formy studie, aflibercept nebo klinicky relevantní přecitlivělost na fluorescein použitý pacientem během studie.

  9. Závažná systémová infekce:

     1. Jakákoli aktivní infekce, pro kterou byla použita systémová antiinfektiva během 4 týdnů před randomizací.
     2. Rekurentní nebo chronické infekce nebo jiná aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího mohla způsobit, že tato studie bude pro subjekt škodlivá.
  10. Jakákoli organická nebo psychiatrická porucha nebo laboratorní abnormalita, která podle názoru zkoušejícího zabrání pacientovi dokončit činnosti studie podle protokolu nebo naruší interpretaci výsledků studie.
  11. Základní stav (včetně mimo jiné metabolického, hematologického, renálního, jaterního, plicního, neurologického, endokrinního, srdečního, infekčního nebo gastrointestinálního traktu) nebo anamnéza jiného onemocnění, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález dávající důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití studovaného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo který podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku léčebných komplikací účastí ve studii
  12. Jakékoli závažné onemocnění nebo chirurgický zákrok do 1 měsíce před Screeningem
  13. Anamnéza jiných onemocnění, nález fyzikálního vyšetření, historický nebo současný klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na stav, který kontraindikuje použití IP nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby, podle názoru vyšetřovatele.
  14. Pozitivní screening na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo protilátky proti HIV typu 1 a 2.

• Předcházející/souběžná terapie:

  1. Účast v jakékoli výzkumné studii během 30 dnů před Screeningem nebo plánované použití IP nebo zařízení během studie; jakákoliv expozice předchozímu zkoumanému léčivému přípravku musí být zcela vymyta (alespoň 5 poločasů).
  2. Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který z nich podle názoru vyšetřovatele činí nespolehlivého účastníka studie nebo je nepravděpodobné, že by studii dokončili.
  3. Použití systémových léků, o kterých je známo, že jsou toxické pro čočku, sítnici nebo zrakový nerv (např. deferoxamin, chlorochin/hydroxychlorochin, tamoxifen, fenothiaziny a etambutol), užívané během 6 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před do 1. dne nebo pravděpodobně bude nutné použít.
  4. Použití systémové imunomodulační léčby (např. inhibitory interleukinu-6) během 6 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem.
  5. Použití systémových kortikosteroidů (tj. perorálních, im, IV, intranazálních) během 1 měsíce před 1. dnem a během studie se neočekávaly žádné kortikosteroidy.
  6. Systémová léčba suspektních nebo aktivních systémových infekcí.
  7. Podávání systémové léčby anti-VEGF nebo pro-VEGF během 180 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před screeningovou návštěvou.
  8. Jakákoli předchozí souběžná systémová léčba anti-VEGF během 6 měsíců nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před randomizační návštěvou.