Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di D-4517.2 dopo somministrazione sottocutanea in soggetti con degenerazione maculare neovascolare (umida) legata all'età (AMD) o soggetti con edema maculare diabetico (DME) (Tejas)

Criterio di inclusione:

• Criteri generali di inclusione dello studio: per tutti i soggetti:

  1. - Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato, rispettare tutte le procedure dello studio ed essere in grado di completare lo studio.

  2. Risposta dimostrata a un precedente trattamento anti-VEGF dalla diagnosi, come definito da uno o più dei seguenti criteri:

     1. Riduzione del fluido sottoretinico o del fluido intraretinico superiore al 30% rispetto alla diagnosi iniziale misurata mediante SD-OCT.
     2. Eliminazione del precedente fluido subfoveale dalla diagnosi iniziale misurata mediante SD-OCT.
     3. Aumento della BCVA maggiore o uguale a 2 linee dalla diagnosi iniziale utilizzando la scala di Snellen.

     Questi criteri di inclusione saranno valutati dallo sperimentatore per la fase 1.

  3. I soggetti di sesso femminile possono essere iscritti se sono:

     1. Non in stato di gravidanza, allattamento o allattamento
     2. Documentato nelle cartelle cliniche o paziente autodichiarato sterile chirurgicamente o in postmenopausa.
     3. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono praticare una vera astinenza per almeno 28 giorni prima della somministrazione del prodotto sperimentale (IP) fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'IP e avere un test di gravidanza su siero e urina negativo allo Screening e al Baseline Day 1, rispettivamente, o
     4. Utilizzo di 2 forme di contraccezione altamente efficace, inclusa 1 barriera fisica (preservativo o diaframma) più un altro metodo, come un metodo ormonale adeguato (p. es., impianti contraccettivi, iniettabili o contraccettivi orali) o metodi non ormonali (p. es., dispositivo intrauterino o spermicidi) da Screening o almeno 2 settimane prima della somministrazione dell'IP (a seconda di quale sia il precedente) fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'IP e con un test di gravidanza su siero e urina negativo allo Screening e al Basale Day 1, rispettivamente.

  4. Possono essere arruolati soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile se:

     1. Documentato per essere chirurgicamente sterile (vasectomia) nelle cartelle cliniche o auto-dichiarato dal paziente, o
     2. Accetta di praticare la vera astinenza durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di IP, o
     3. Accetta di utilizzare 2 forme adeguate di contraccezione altamente efficace durante lo studio, 1 delle quali dovrebbe essere una barriera fisica per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di IP.
     4. Deve accettare di non donare lo sperma durante lo studio e per 30 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di IP.

• Soggetti con AMD umida (sia per lo stadio 1 che per lo stadio 2):

  1. Adulti maschi o femmine non gravide di età ≥50 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
  2. Punteggio in lettere BCVA compreso tra 75 e 23 lettere (grafico ETDRS) (da 20/32 a 20/320 equivalenti di Snellen) inclusi nell'occhio dello studio al basale e punteggio in lettere BCVA di almeno 35 lettere Grafico ETDRS (equivalente di 20/200 Snellen) nel occhio non studioso.
  3. Per lo stadio 2, presenza di una lesione neovascolare coroidale (CNV) secondaria ad AMD come confermato dal lettore centrale.
  4. Precedenti trattamenti con almeno 3 precedenti iniezioni di IVT e non più di 36 mesi di trattamento con un agente anti-VEGF (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab o qualsiasi altro agente anti-VEGF approvato) con l'ultimo trattamento tra le 4 e le 12 settimane prima dello screening . La somministrazione di agenti anti-VEGF IVT prima dell'arruolamento non deve avvenire a più di 12 settimane di distanza.
  5. Diminuzione della vista nell'occhio dello studio determinata dallo sperimentatore come principalmente il risultato dell'essudazione da AMD umida.
  6. A giudizio dello sperimentatore, chiarezza dei mezzi oculari, dilatazione pupillare e cooperazione individuale sufficienti per un'adeguata imaging del fondo oculare.
  7. Ricorrenza di liquido sottoretinico o aumento della CST. Questi criteri di inclusione saranno confermati dal Lettore Centrale nella Fase 2.
  8. Per i soggetti con malattia bilaterale, solo un occhio per soggetto è idoneo a partecipare allo studio. Nei casi in cui entrambi gli occhi sono idonei, l'occhio con il peggior BCVA alla visita di screening sarà selezionato come occhio dello studio. Se entrambi gli occhi hanno lo stesso BCVA, la decisione di quale occhio selezionare come occhio dello studio sarà presa dallo sperimentatore.

• Soggetti con DME (solo per la fase 1):

  1. Adulti maschi o femmine non gravide di età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
  2. Punteggio in lettere BCVA compreso tra 75 e 23 lettere (grafico ETDRS) (da 20/32 a 20/320 equivalenti di Snellen) inclusi nell'occhio dello studio al basale.

  3. Diagnosi di diabete mellito (Tipo 1 o Tipo 2). Uno qualsiasi dei seguenti sarà considerato una prova sufficiente della presenza del diabete:

     1. Attuale uso regolare di agenti anti-iperglicemici orali per il trattamento del diabete.
     2. Attuale uso regolare di insulina o altri farmaci iniettabili (p. es., dulaglutide e liraglutide) per il trattamento del diabete.
     3. Diabete documentato secondo i criteri dell'American Diabetic Association (ADA) e/o dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).
  4. Emoglobina A1c (HbA1c) ≤12% (saranno consentiti valori storici fino a 3 mesi prima della visita di screening, altrimenti il ​​centro dello studio potrebbe raccogliere campioni per l'analisi allo screening).
  5. DME definito come ispessimento maculare da SD-OCT che coinvolge il centro della macula. Un CST di ≥325 μm con Spectralis® (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germania) allo Screening. Questo sarà valutato dal Lettore Centrale.
  6. Ricorrenza di liquido sottoretinico o aumento della CST. Questi criteri di inclusione devono essere confermati dal Lettore Centrale nella Fase 2.
  7. La causa della diminuzione della vista nell'occhio dello studio è stata attribuita principalmente al DME dallo sperimentatore.
  8. Anamnesi di trattamento precedente nell'occhio dello studio con almeno 3 iniezioni precedenti e non più di 36 mesi di trattamento con un agente anti-VEGF (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab o qualsiasi altro agente anti-VEGF approvato) con ultimo trattamento tra 4 e 12 settimane prima dello screening. La somministrazione di agenti anti-VEGF IVT prima dell'arruolamento non deve avvenire a più di 12 settimane di distanza.
  9. A giudizio dello sperimentatore, chiarezza dei mezzi oculari, dilatazione pupillare e cooperazione individuale sufficienti per un'adeguata imaging del fondo oculare.
  10. Per i soggetti con malattia bilaterale, solo un occhio per soggetto è idoneo a partecipare allo studio. Nei casi in cui entrambi gli occhi sono idonei, l'occhio con il peggior BCVA alla visita di screening sarà selezionato come occhio dello studio. Se entrambi gli occhi hanno lo stesso BCVA, la decisione di quale occhio selezionare come occhio dello studio sarà presa dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Condizioni mediche:

  1. Anamnesi, nei 6 mesi precedenti lo screening, di uno qualsiasi dei seguenti: infarto del miocardio, qualsiasi evento cardiaco che richieda il ricovero in ospedale, trattamento per insufficienza cardiaca congestizia acuta, attacco ischemico transitorio o ictus
  2. Ipertensione non controllata con pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg (mentre il paziente è a riposo) alla visita di screening. Se la lettura iniziale del paziente supera questi valori, è possibile eseguire una seconda lettura 30 minuti dopo nello stesso giorno. Se la pressione arteriosa del paziente è controllata da farmaci antipertensivi, il paziente deve assumere lo stesso farmaco ininterrottamente per almeno 30 giorni prima del Giorno 1.
  3. Diabete mellito attualmente non trattato o soggetti precedentemente non trattati che hanno iniziato farmaci antidiabetici orali o iniettabili entro 3 mesi prima del Giorno 1.
  4. Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >12% solo per soggetti DME. I soggetti AMD non avranno HbA1c valutato allo screening.
  5. Malattia renale cronica che richiede emodialisi cronica o trapianto renale.
  6. Funzionalità epatica anormale, come definita da transaminasi o bilirubina totale 2 volte superiore al limite superiore del normale alla visita di screening.
  7. Anamnesi medica della sindrome di Wolff-Parkinson-White, storia familiare di QT lungo o farmaci che prolungano il tempo QT o inizio programmato durante lo studio.
  8. Allergia nota ai componenti della formulazione del farmaco in studio, aflibercept o ipersensibilità clinicamente rilevante alla fluoresceina utilizzata dal paziente durante lo studio.

  9. Infezione sistemica grave:

     1. Qualsiasi infezione attiva per la quale sono stati utilizzati antinfettivi sistemici entro 4 settimane prima della randomizzazione.
     2. Infezioni ricorrenti o croniche o altre infezioni attive che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero rendere questo studio dannoso per il soggetto.
  10. Qualsiasi disturbo organico o psichiatrico o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello Sperimentatore, impedirà al paziente di completare le attività dello studio come da protocollo o interferirà con l'interpretazione dei risultati dello studio.
  11. Una condizione di base (incluse, ma non limitate a, metaboliche, ematologiche, renali, epatiche, polmonari, neurologiche, endocrine, cardiache, infettive o gastrointestinali) o anamnesi di altre malattie, riscontri dell'esame obiettivo o di laboratorio clinici che diano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso del farmaco oggetto dello studio, potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o che, secondo l'opinione dello sperimentatore, espone il paziente a un rischio inaccettabile di complicanze del trattamento partecipando allo studio
  12. Qualsiasi malattia grave o procedura chirurgica entro 1 mese prima dello screening
  13. Storia di altre malattie, risultati dell'esame obiettivo, risultati di laboratorio clinici storici o attuali che danno un ragionevole sospetto di condizione che controindica l'uso dell'IP o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento, secondo il parere dell'investigatore.
  14. Screening positivo per gli anticorpi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), del virus dell'epatite C (HCV) o degli anticorpi HIV di tipo 1 e 2.

• Terapia precedente/concomitante:

  1. Partecipazione a qualsiasi studio sperimentale entro 30 giorni prima dello Screening o utilizzo pianificato di un IP o dispositivo durante lo studio; qualsiasi esposizione a un precedente farmaco sperimentale deve essere completamente eliminata (almeno 5 emivite).
  2. Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, lo renda un partecipante allo studio inaffidabile o improbabile che completi lo studio.
  3. Uso di farmaci sistemici noti per essere tossici per il cristallino, la retina o il nervo ottico (p. es., deferoxamina, clorochina/idrossi-clorochina, tamoxifene, fenotiazine ed etambutolo) utilizzati durante i 6 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima al giorno 1 o probabilmente devono essere utilizzati.
  4. Uso di trattamenti immunomodulatori sistemici (p. es., inibitori dell'interleuchina-6) entro 6 mesi o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima del Giorno 1.
  5. Uso di corticosteroidi sistemici (ovvero orale, IM, IV, intranasale) entro 1 mese prima del giorno 1 e nessun corticosteroide previsto durante lo studio.
  6. Trattamento sistemico per infezioni sistemiche sospette o attive.
  7. Somministrazione di un trattamento sistemico anti-VEGF o pro-VEGF entro 180 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della visita di screening.
  8. Qualsiasi precedente trattamento anti-VEGF sistemico concomitante entro 6 mesi o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, prima della visita di randomizzazione.