Vizsgálat a D-4517.2 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelésére szubkután beadás után neovaszkuláris (nedves) korral összefüggő makuladegenerációban (AMD) vagy diabéteszes makulaödémában (DME) szenvedő alanyokon (Tejas)

Bevételi kritériumok:

• Általános tanulmányi felvételi kritériumok – minden tantárgyra:

  1. Hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni, be kell tartania az összes vizsgálati eljárást, és valószínűleg befejezi a vizsgálatot.

  2. Kimutatták a korábbi anti-VEGF-kezelésre adott válaszreakciót a diagnózis óta, az alábbiak közül egy vagy több szerint:

     1. A szubretinális vagy intraretinális folyadék mennyiségének 30%-nál nagyobb csökkenése a kezdeti diagnózishoz képest, SD-OCT-vel mérve.
     2. A korábbi sub-fovealis folyadék eltávolítása a kezdeti diagnózisból, SD-OCT-vel mérve.
     3. A BCVA emelkedése legalább 2 sorral a kezdeti diagnózistól számítva Snellen-skála használatával.

     Ezeket a felvételi kritériumokat az 1. szakasz vizsgálója fogja értékelni.

  3. Női alanyok akkor vehetők fel, ha:

     1. Nem terhes, nem szoptat és nem szoptat
     2. Az orvosi feljegyzésekben dokumentálva, vagy a páciens saját bevallása szerint sebészetileg steril vagy posztmenopauzás.
     3. A fogamzóképes korú női alanyoknak a vizsgálati készítmény (IP) beadása előtt legalább 28 napig valódi absztinenciát kell gyakorolniuk az utolsó IP beadást követő 30 napig, és negatív szérum- és vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, illetve a kiindulási 1. napon, vagy
     4. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás 2 formájának alkalmazása, beleértve 1 fizikai gátat (óvszer vagy rekeszizom), valamint egy másik módszert, például megfelelő hormonális módszert (pl. fogamzásgátló implantátumok, injekciók vagy orális fogamzásgátlók) vagy nem hormonális módszereket (pl. méhen belüli eszköz vagy spermicidek) Szűrés vagy legalább 2 héttel az IP beadás előtt (amelyik korábbi) az utolsó IP beadást követő 30 napig, és negatív szérum és vizelet terhességi teszt a szűréskor, illetve a kiindulási 1. napon.

  4. Fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi alanyok akkor vehetők fel, ha:

     1. Sebészileg sterilnek (vazektómia) dokumentálva az orvosi feljegyzésekben, vagy a beteg saját bevallása szerint, vagy
     2. Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását a vizsgálat alatt és az utolsó IP beadás után 30 napig, vagy
     3. Fogadja el, hogy 2 megfelelő, rendkívül hatékony fogamzásgátlási formát használ a vizsgálat során, amelyek közül az egyiknek fizikai akadálynak kell lennie az utolsó IP beadást követő 30 napig.
     4. El kell fogadni, hogy nem adnak spermát a vizsgálat alatt és az utolsó IP-dózis beadását követő 30 napig.

• Nedves AMD-vel rendelkező alanyok (mind az 1., mind a 2. szakaszhoz):

  1. Férfi vagy nem terhes női felnőttek, akik életkoruk ≥50 év a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásakor.
  2. 75 és 23 betű közötti BCVA betűpontszám (ETDRS diagram) (20/32 és 20/320 Snellen-ekvivalens), beleértve a vizsgált szemet az alapvonalon, és a BCVA betűpontszám legalább 35 betűs ETDRS diagram (20/200 Snellen-egyenérték) a nem tanulmányozó szem.
  3. A 2. stádium esetében az AMD miatt másodlagos choroidális neovaszkuláris (CNV) lézió jelenléte, amint azt a központi olvasó megerősítette.
  4. Korábban legalább 3 IVT injekcióval és legfeljebb 36 hónapos anti-VEGF szerrel (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab vagy bármely más jóváhagyott anti-VEGF szer) végzett kezelés, az utolsó kezelés 4 és 12 hét között a szűrés előtt . Az IVT anti-VEGF szerek beadása előtt nem lehet több 12 hét között.
  5. A vizsgált szem látáscsökkenése a vizsgáló szerint elsősorban a nedves AMD-ből származó váladék eredménye.
  6. Az okuláris média tisztasága, a pupilla tágulása és az egyéni együttműködés elegendő a megfelelő szemfenéki képalkotáshoz a Vizsgáló véleménye szerint.
  7. A szubretinális folyadék visszatérése vagy a CST növekedése. Ezt a felvételi kritériumot a központi olvasó erősíti meg a 2. szakaszban.
  8. A kétoldalú betegségben szenvedő alanyok esetében alanyonként csak egy szem vehet részt a vizsgálatban. Azokban az esetekben, amikor mindkét szem alkalmas, a szűrővizsgálaton a rosszabb BCVA-val rendelkező szemet választják vizsgáló szemnek. Ha mindkét szemnek ugyanaz a BCVA-ja, akkor a vizsgálati szemnek melyik szemet választja ki a vizsgáló személy.

• DME-vel rendelkező alanyok (csak az 1. szakaszhoz):

  1. Felnőtt férfiak vagy nem terhes nők, akik életkoruk ≥18 év az ICF aláírásakor.
  2. A BCVA betűpontszáma 75 és 23 betű közötti (ETDRS diagram) (20/32 és 20/320 Snellen-ekvivalens), beleértve a vizsgálati szemet az alapvonalon.

  3. Diabetes mellitus (1-es vagy 2-es típusú) diagnózisa. Az alábbiak bármelyike ​​elegendő bizonyítéknak minősül a cukorbetegség fennállására:

     1. Az orális antihiperglikémiás szerek jelenlegi rendszeres alkalmazása a cukorbetegség kezelésére.
     2. Az inzulin vagy más injekciós gyógyszerek (pl. dulaglutid és liraglutid) jelenlegi rendszeres alkalmazása a cukorbetegség kezelésére.
     3. Az American Diabetic Association (ADA) és/vagy az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint dokumentált cukorbetegség.
  4. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤12% (a múltbeli értékek legfeljebb 3 hónappal a szűrési látogatás előtt megengedettek, ellenkező esetben a vizsgálati hely mintát gyűjthet a szűrés során elemzésre).
  5. A DME SD-OCT által meghatározott makula megvastagodása, amely a makula közepét érinti. ≥325 μm CST Spectralis®-szal (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Németország) a szűréskor. Ezt a Központi Olvasó fogja értékelni.
  6. A szubretinális folyadék visszatérése vagy a CST növekedése. Ezt a felvételi kritériumot a központi olvasónak kell megerősítenie a 2. szakaszban.
  7. A vizsgált szem látásromlásának okát a vizsgáló elsősorban a DME-nek tulajdonította.
  8. Korábbi kezelés a vizsgált szemen legalább 3 korábbi injekcióval és legfeljebb 36 hónapos anti-VEGF-kezeléssel (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab vagy bármely más jóváhagyott anti-VEGF szer), az utolsó kezelés 4 és 12 héttel a szűrés előtt. Az IVT anti-VEGF szerek beadása előtt nem lehet több 12 hét között.
  9. Az okuláris média tisztasága, a pupilla tágulása és az egyéni együttműködés elegendő a megfelelő szemfenéki képalkotáshoz a Vizsgáló véleménye szerint.
  10. A kétoldalú betegségben szenvedő alanyok esetében alanyonként csak egy szem vehet részt a vizsgálatban. Azokban az esetekben, amikor mindkét szem alkalmas, a szűrővizsgálaton a rosszabb BCVA-val rendelkező szemet választják vizsgáló szemnek. Ha mindkét szemnek ugyanaz a BCVA-ja, akkor a vizsgálati szemnek melyik szemet választja ki a vizsgáló személy.

Kizárási kritériumok:

• Egészségi állapot:

  1. A szűrést megelőző 6 hónapon belül a következők bármelyike: szívizominfarktus, bármilyen kórházi kezelést igénylő szívesemény, akut pangásos szívelégtelenség kezelése, átmeneti ischaemiás roham vagy stroke
  2. Nem kontrollált magas vérnyomás szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm (nyugalmi állapotban) a szűrővizsgálaton. Ha a beteg kezdeti leolvasása meghaladja ezeket az értékeket, ugyanazon a napon 30 perccel később második leolvasásra kerülhet sor. Ha a páciens vérnyomását vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel szabályozzák, a betegnek folyamatosan ugyanazt a gyógyszert kell szednie legalább 30 napig az 1. nap előtt.
  3. Jelenleg nem kezelt diabetes mellitus vagy korábban nem kezelt alanyok, akik az 1. napot megelőző 3 hónapon belül orális vagy injekciós antidiabetikus kezelést kezdtek.
  4. Nem kontrollált diabetes mellitus a HbA1c >12%-a szerint csak DME alanyoknál. Az AMD alanyoknál a szűrés során nem értékelik a HbA1c-t.
  5. Krónikus vesebetegség, amely krónikus hemodialízist vagy veseátültetést igényel.
  6. Kóros májműködés, amelyet a transzamináz vagy az összbilirubin a normálérték felső határának kétszeresével határoz meg a szűrővizsgálaton.
  7. Wolff-Parkinson-White-szindróma kórtörténete, hosszú QT-idő a családban, vagy QT-időt meghosszabbító gyógyszeres kezelés vagy tervezett kezelés a vizsgálat során.
  8. Ismert allergia a vizsgálati gyógyszerkészítmény összetevőire, az afliberceptre, vagy klinikailag jelentős túlérzékenység a vizsgálat során alkalmazott fluoreszceinnel szemben.

  9. Súlyos szisztémás fertőzés:

     1. Minden olyan aktív fertőzés, amelyre szisztémás fertőzésellenes szereket alkalmaztak a randomizálás előtti 4 héten belül.
     2. Ismétlődő vagy krónikus fertőzések vagy egyéb aktív fertőzések, amelyek a Vizsgáló véleménye szerint a vizsgálatot az alanyra nézve károsakká tehetik.
  10. Minden olyan szervi vagy pszichiátriai rendellenesség, illetve laboratóriumi eltérés, amely a Vizsgáló véleménye szerint akadályozza a beteget abban, hogy a vizsgálati tevékenységet a protokoll szerint elvégezze, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését.
  11. Alapállapot (beleértve, de nem kizárólagosan a metabolikus, hematológiai, vese-, máj-, tüdő-, neurológiai, endokrin, szív-, fertőző vagy gyomor-bélrendszeri betegségeket) vagy más betegség anamnézisében, fizikális vizsgálat vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely betegség megalapozott gyanúját jelzi vagy olyan állapot, amely ellenjavallt a vizsgálati gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja a vizsgálat eredményeinek értelmezését, vagy amely a Vizsgáló véleménye szerint a beteget a kezelési szövődmények elfogadhatatlan kockázatának teszi ki a vizsgálatban való részvétellel
  12. Bármilyen súlyos betegség vagy sebészeti beavatkozás a szűrést megelőző 1 hónapon belül
  13. Egyéb betegségek anamnézisében, fizikális vizsgálati lelet, történeti vagy jelenlegi klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan állapot alapos gyanújára utal, amely ellenjavallt az IP alkalmazásának, vagy amely befolyásolhatja a vizsgálat eredményeinek értelmezését, vagy a beteget a kezelési szövődmények magas kockázatának teszi ki, a Nyomozó véleménye szerint.
  14. Pozitív szűrés a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg), a hepatitis C vírus (HCV) antitestekre vagy a HIV 1-es és 2-es típusú antitestekre.

• Előzetes/egyidejű terápia:

  1. Részvétel bármely vizsgálati vizsgálatban a Szűrést megelőző 30 napon belül, vagy IP vagy eszköz tervezett használata a vizsgálat során; Bármilyen expozíciót előzetesen vizsgált gyógyszerkészítménynek teljesen ki kell mosni (legalább 5 felezési idő).
  2. Krónikus alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés, vagy bármely olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megbízhatatlanná teszi a vizsgálatban, vagy valószínűtlen, hogy befejezi a vizsgálatot.
  3. A lencsére, a retinára vagy a látóidegre ismerten mérgező szisztémás gyógyszerek (pl. deferoxamin, klorokin/hidroxi-klorokin, tamoxifen, fenotiazinok és etambutol) alkalmazása a megelőző 6 hónap vagy 5 felezési idő (amelyik hosszabb) során az 1. napig, vagy valószínûleg fel kell használni.
  4. Szisztémás immunmoduláló kezelések (pl. interleukin-6 gátlók) alkalmazása 6 hónapon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az 1. napot megelőzően.
  5. Szisztémás kortikoszteroidok (azaz orális, IM, IV, intranazális) alkalmazása az 1. napot megelőző 1 hónapon belül, és a vizsgálat során kortikoszteroidok alkalmazása nem várható.
  6. Gyanított vagy aktív szisztémás fertőzések szisztémás kezelése.
  7. Szisztémás anti-VEGF vagy pro-VEGF kezelés 180 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a szűrővizsgálat előtt.
  8. Bármilyen korábbi egyidejű szisztémás anti-VEGF kezelés 6 hónapon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a randomizációs látogatás előtt.