Linguales Frenulum bei Neugeborenen (LINNE) (LINNE)

Teil 3 des LINNE-Projekts: Wirksamkeit und Sicherheit neonataler Zungenbandtherapien: eine kontrollierte, randomisierte, klinische Studie

1 Ziel, Hypothesen und Ziele

Die vorliegende Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von konservativen und chirurgischen Behandlungen des Zungenbandes bei der Behandlung von Ernährungsschwierigkeiten bei Neugeborenen. Bei den neonatalen Teilnehmern wurde in der Beobachtungsstudie (Projektteile 1-2) ein anatomisches und funktionelles Zungenband diagnostiziert, das die Nahrungsaufnahme beeinträchtigt.

Hypothesen

1. Ein Verfahren zum Lösen der Zungenbindung, Frenotomie, das durch die Kriterien der Studie zur Zungenbindung angezeigt wird, ist wirksam und sicher
2. Das Stillerlebnis der Mutter und die Zufriedenheit der Eltern verbessern sich mit einer adäquaten Behandlung des Neugeborenen
3. Es werden keine langfristigen Nebenwirkungen festgestellt.

Ziele

1. Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer operativen gegenüber einer konservativen Behandlung eines mit den Studienkriterien diagnostizierten Zungenbandes
2. Untersuchung der Stillerfahrung der Mutter und der Zufriedenheit der Eltern mit unterschiedlichen Behandlungsansätzen.
3. Um die langfristige Nachsorge der Behandlungen durchzuführen.

2 Studiendesign

Eine randomisierte, kontrollierte, verblindete, monozentrische klinische Studie. Arme studieren:

1. Offene Studienbehandlung (Indextherapie) ist die in örtlicher Betäubung oder Vollnarkose durchgeführte Frenotomie, d. h. eine operative Lösung des Zungenbandes unmittelbar nach dessen Erkennung.

   Beschreibung des Verfahrens: Während der Entfernung des Zungenbandes sitzt der Elternteil auf einem Stuhl mit dem Säugling auf seinem Schoß. Das Kind kann auch auf dem Behandlungstisch liegen. In beiden Fällen stützt ein Assistent den Kopf des Kindes. Die Anästhesie wird mit Tapin©-Creme (Lidocain 25 mg/ml und Prilocain 25 mg/ml) durchgeführt, die in den Mundboden auf beiden Seiten des Zungenbändchens bis zu 1 ml für etwa 30 Sekunden bis 1 Minute aufgetragen wird. Das Anästhetikum wird dann durch Fegen mit einem Verband entfernt. Die Zunge wird mit einem gerillten Direktor angehoben und das Zungenbändchen wird mit einer Schere durchtrennt, um die Zungenspitze zu befreien. Die Freisetzung erfolgt gezielt an den Schleimhaut- und Bindegewebsanteilen des Zungenbändchens, die Muskelfasern werden nicht durchtrennt. Es ist ein schnelles Verfahren; 20 Minuten werden für den Termin reserviert.

   Das Verfahren kann zu leichten Blutungen führen, die gegebenenfalls durch Zusammendrücken mit einem mit Lidocain-Nebennieren-Lösung befeuchteten Verband kontrolliert werden können. Die Lösung wird durch Mischen von 20 ml Lidocain 20 mg/ml und 1 ml Adrenalin 1 mg/ml hergestellt. Die Lösung ist ein allgemein verwendetes Lokalanästhetikum bei otorhinolaryngologischen (ORL) Eingriffen. Die normale Blutung nach dem Eingriff dauert in der Regel einige Minuten bis zu 10 Minuten. Aufgrund von Blutungen sind Korrekturmaßnahmen (Diathermie) äußerst selten erforderlich. Danach sind einige blutige Flecken in der Babykotze möglich und die Eltern werden darüber informiert.

   Als Nachsorge erhalten die Eltern eine angeleitete Physiotherapie des OP-Gebiets zur Vermeidung von Narbenbildung (Anlage 3: Krankenhausleitlinien). Darüber hinaus wird den Eltern empfohlen, falls erforderlich, Paracetamol-Mischung 24 mg/ml in der gewichtsbasierten Dosierung (15 mg/kg) bis zu dreimal täglich für ein paar Tage zu verabreichen, wenn das Kind Schmerzen oder Beschwerden zu haben scheint. Einen Monat nach dem Eingriff findet ein Kontrollbesuch statt.

2. Die konservative Behandlung beinhaltet eine einfühlsame orale Physiotherapie mit dem Ziel, das Zungenband zu dehnen (Anlage 4 und YouTube-Video). Die Behandlung wird bis zu 4 Wochen fortgesetzt, es sei denn, die den Eltern bei der Randomisierung gegebene Leitlinie zur Nachsorge von Studienkindern für dringende Behandlungskriterien würde früher erfüllt (Anhang 5). Gemäß den Richtlinien können sich die Eltern bei Bedarf jederzeit an die Ermittler wenden. Die Notwendigkeit einer operativen Behandlung wird bei der Nachsorge nach der Physiotherapiezeit oder bei Bedarf bei einem früheren Termin erneut bewertet.
3. Die Follow-up-Gruppe (ohne Behandlung) erhält einen Monat nach der Randomisierung den Termin für das Verfahren. Wenn jedoch die Kriterien der Richtlinie zur Nachsorge von Studienkindern (Anhang 5) vor dem angegebenen Datum erfüllt würden, können die Eltern die Prüfärzte kontaktieren und der Termin würde früher stattfinden.

Eine zwei- bis dreiminütige Videoaufzeichnung der Fütterung der Säuglinge wird mit dem Studienhandy dokumentiert.

Der Hauptzweck der Machbarkeitsstudie besteht darin, die Gültigkeit und Praktikabilität der bisher ungenutzten Forschungskomponenten zu bewerten, die für die vorliegende Studie wesentlich und einzigartig sind. Dazu gehören z. die Studie anatomisch-funktionelles Scoring, orale Physiotherapie und die Verblindungsmethode der Eltern. Gemäß dem vorläufigen Plan wird die Studie unter Verwendung der gleichen Formulierungen wie das Machbarkeitspilotprojekt durchgeführt, aber einige Details des endgültigen Designs sowie die Schätzung der Stichprobengröße werden anhand der Ergebnisse der Machbarkeitsstudie überprüft.

3 Stichprobengröße

Machbarkeitsstudie:

Laut einer früheren Studie war der durch ein Zungenband verursachte Schaden drei Monate nach dem Eingriff bei 92 % der operierten Kinder verschwunden. In der Gruppe der nicht operierten Kontrollpatienten berichteten 47 %, dass der Schaden ohne den Eingriff verschwunden sei. Gemäß der Nullhypothese dieser Machbarkeitsstudie unterscheiden sich die Gruppen nicht, d. h. die Behandlungen haben keinen Einfluss auf den Stillerfolg. Bei 80 % Trennschärfe und 5 % Alpha-Fehler beträgt die erforderliche Stichprobengröße 15 Säuglinge/Gruppe. Aufgrund der Randomisierung auf drei Gruppen werden n=48 benötigt, was eine Gruppengröße von n=16 ergibt.

Randomisierte klinische Studie (RCT):

In einer früheren sechsjährigen Folgestudie der Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Oulu (2013-2018) wurden 365 Zungenbanddiagnosen gestellt, durchschnittlich 61/Jahr. Die Zahl der operativen Behandlungen betrug 334, also 56/Jahr. Für die endgültige Berechnung der Stichprobengröße wird die erforderliche Änderung des primären Ergebnisses im Rahmen des Machbarkeitspiloten überprüft. Eine fundierte Schätzung liegt bei etwa 300 Säuglingen (100/Gruppe).

4 Verblindung und Randomisierung

Der Prüfarzt wird dies mit den Eltern besprechen und die schriftliche Einverständniserklärung einholen.

Ein zugewiesener Randomisierungsbeauftragter außerhalb der Studiengruppe führt die rechnerische Randomisierung der Studiencodenummern vor Beginn der Studie durch. Die Codes werden auf die undurchsichtigen Umschläge geschrieben und enthalten Informationen über die betreffende Studientherapiegruppe.

Nach der Einverständniserklärung wird dem Säugling der nächste kostenlose Testcode aus der Liste zugewiesen. Der Prüfer öffnet den mit der Codenummer gekennzeichneten Umschlag, in dem die Informationen zur Behandlungsgruppe abgelegt sind. Die Study Nurse organisiert die Nachsorgeuntersuchungen und führt mit den Behandlungs- und Nachsorgeinstruktionen.

5 Nachsorgeprotokolle

Die Patienten werden im Alter von 2-3 Monaten zu einem Untersuchungsbesuch durch einen Logopäden eingeladen. Die Forschung wird am Universitätsklinikum Oulu durchgeführt. Ein auf die Ernährung von Neugeborenen spezialisierter Logopäde wird gegenüber der Behandlungsgruppe des Patienten verblindet. Bewertet werden das Saugverhalten des Säuglings, Saugunterbrechungen, Reizbarkeit während des Stillens, mögliche Blähungen und mögliche Stillprobleme.

Die Studienpatienten werden im Alter von 1 und 5 Jahren zu ambulanten Kontrollbesuchen eingeladen.

Im Alter von einem Jahr (12 ± 2 Monate) Kontrollbesuche, Essgewohnheiten (Saugen, Schlucken, Beißen, Kauen, Sabbern, feste Nahrung zu sich nehmen, Zungenreinigung des Mundes, Ruhestellung der Zunge, Lecken, Lippen streichen durch die Zunge), das Vorhandensein von Mundatmung und die Entwicklung des Gebisses werden beurteilt. Die Untersuchung kann auf Video aufgezeichnet werden, und falls erforderlich, mit separater Erlaubnis der Eltern, insbesondere wenn das Kind einen Ess- oder Sprachfehler hat. Kontrollbesuche finden in der ORL-Abteilung des Universitätsklinikums Oulu durch Studienärzte statt.

Im Alter von fünf Jahren (Ausschlusskriterium: Diagnosen, die die Sprach- und Sprachentwicklung betreffen), die Produktion von Lauten, die eine Anhebung der Zungenspitze erfordern ([t, d, n, l, s, r], davon insgesamt 30 Wörter, 5 pro Ton) wird vom Kind bewertet, indem es sie anhand von Bildern benennt. Gelingt die Benennung nicht, wird das Kind zur Wiederholung aufgefordert. Das Gespräch dauert nur kurze Zeit, oder das Kind wird aufgefordert, es zu erzählen. Der Besuch wird auf Video aufgezeichnet. Eine logopädische Bewertungsgruppe bewertet die Anomalien der Artikulation (auffällig/nicht) und die Verständlichkeit der Sprache (VAS-Skala) und anhand einer vierstufigen Likert-Skala, ob die möglichen Artikulationsfehler die Verständlichkeit der Sprache beeinträchtigen. Außerdem werden die Eltern nach den Essgewohnheiten des Kindes und möglichen Problemen befragt.

6 Datenverwaltung

Patientendaten sowie Studienvideobänder werden in der elektronischen Forschungsdatenbank, dem M-Laufwerk des Studienkrankenhauses, aufgezeichnet, auf das nur Mitglieder des Studienteams zugreifen können. Die Daten der an der Studie teilnehmenden Kinder werden aus den Studienakten und Webropol-Fragebögen erhoben. Für die Studie notwendige Informationen werden in der Datenbank gespeichert. Alle Papierunterlagen werden bis zum Ende der offiziellen Aufbewahrungsfrist des Forschungsarchivs im geschlossenen Büro des Projektleiters aufbewahrt. Für den elterlichen Zugriff auf Anfrage ist eine Selbsteinschätzung der Sicherheitsrisiken der Studiendaten angegeben.

Nur das Studienpersonal kennt die Identität und andere identifizierbare Informationen der Studienpatienten und alle unterliegen der Schweigepflicht. Alle Daten werden so aufbereitet und kodiert, dass einzelne Informationen aus den Studienergebnissen nicht erkennbar sind. Ein studienexterner Inspektor (Monitor) hat das Recht, die Studienunterlagen ggf. zu überarbeiten.

7 Statistische Methoden

Für statistische Analysen wird das Statistikprogramm SPSS verwendet. Kontinuierliche Variablen werden je nach Verteilung mit einem t-Test oder nichtparametrischen Tests analysiert. Für die Analyse dichotomer Variablen werden Chi2- oder exakte Fisher-Tests verwendet. Assoziationsanalysen werden mit Korrelationskoeffizienten nach Pearson, Spearman oder Kendall und ggf. Varianz- oder Regressionsanalysen (Risk Ratio, Odds Ratio, Numbers Needed to Treat) durchgeführt. Die Konsistenz zwischen Forschern wird mit dem Kappa-Koeffizienten getestet. Die Ergebnisse werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip ausgewertet. Die Grenze der statistischen Signifikanz wird auf p < 0,05 festgelegt.

8 Studiengenehmigungen und Praktiken

Die Versuchserlaubnis der regionalen Ethikkommission wurde beantragt und genehmigt. Die Genehmigung für die klinische Studie wird von der Verwaltungsleitung des Universitätskrankenhauses Oulu beantragt.

Die Forschung wird nach den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis (GCP) durchgeführt. Für die Durchführung der Studie und die Erfüllung der Patientenrechte wird ein externer Monitor für die Studie bestellt.

Die Krankenhauspatientenversicherung deckt alle Studienpatienten ab. Patienten werden für die Teilnahme an der Studie nicht entschädigt, mit Ausnahme der normalen elterlichen Begleitkosten.

9 Qualität und Angemessenheit der Räumlichkeiten und Ausstattung der Versuchsstandorte

Die Studienzentren sind die Mutter-Kind-Einheit des Universitätsklinikums Oulu, die Abteilung für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, die Neugeborenen-Intensivstation, die Neugeborenenstation und die Fakultät für Geisteswissenschaften, Forschungseinheit für Logopädie. Die Qualifikation des Personals dieser Einheiten ist für die Durchführung der Forschung angemessen. Die Ausstattung der Universitätsklinik und der Notfallversorgung ist modern und der Studiensicherheit angemessen.

10 Fahrplanschätzung

Die prospektive Studie wird im Herbst 2022 gestartet. Die Rekrutierung wird voraussichtlich drei Jahre dauern, und das Nachsorgeprotokoll wird weitere fünf Jahre andauern. Die ersten Analysen und Berichte über die Ergebnisse der Machbarkeitsstudie werden in den Jahren 2023-2024 durchgeführt.

11 Finanzierung

Das vorliegende Projekt wird unter Verwendung von Personen- und Projektzuschüssen durchgeführt, die von den medizinischen Forschungsstiftungen beantragt werden. Die Studie stellt eine forschungsorientierte Forschung dar und wird ohne kommerzielle Finanzierung durchgeführt. Das Projekt hat keine Verbindungen zu pharmazeutischen oder anderen kommerziellen Unternehmen.