11C-Methionin in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit Glioblastoma multiforme (GlioMET) (GlioMET)

Das Glioblastom (GB) ist das aggressivste diffuse Gliom, das Grad 4 entspricht, basierend auf der WHO-Klassifikation von Tumoren des zentralen Nervensystems von 2016. GB ist mit einer Inzidenz von 3 pro 100.000 Personen pro Jahr der häufigste primäre Hirntumor und macht 45 % der bösartigen primären Hirntumoren und 54 % aller Gliome aus. Trotz der erheblichen Verbesserungen der chirurgischen Techniken, die einen umfangreicheren Resektionsgrad, eine breite Anwendung präziserer Strahlentherapie (RT) und neuartiger Chemotherapeutika ermöglichen, bleibt GB eine unheilbare Krankheit mit einer medianen Überlebenszeit von 15 Monaten und einem Gesamtüberleben von 3 Jahren (OS ) von weniger als 10 % in der realen klinischen Praxis. Klinische Studien zur Bewertung der Rolle der modernen zielgerichteten Therapie haben die Überlegenheit dieser Behandlungsstrategie nicht bewiesen, und die Ergebnisse der GB-Behandlung sind nach wie vor schlecht.

Der aktuelle Behandlungsstandard basiert auf einer multimodalen Behandlung, die Operation, RT und Chemotherapie mit dem Alkylierungsmittel Temozolomid (TMZ) kombiniert. Die standardmäßige postoperative Behandlung von neu diagnostizierten GB-Patienten ist seit der Umsetzung der Empfehlungen der EORTC 26981-22981/NCIC CE3-Studie (Stupp-Schema), die die Aufnahme von Patienten im Jahr 2002 beendete und 2005 veröffentlicht wurde, unverändert geblieben. Die gleichzeitige Verabreichung von TMZ verbesserte das Überleben von 12,1 Monaten (mit RT allein) auf 14,6 Monate (mit Zugabe von TMZ). Kontinuierliche Bemühungen zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse sind ein dringender klinischer und Forschungsbedarf.

Das Phänomen der postoperativen REP wurde erst kürzlich mit zunehmend verfügbarer MRT sowohl für die postoperative als auch für die präRT-Indikation erforscht und ist derzeit von großem Interesse. Die REP-Diagnose basiert auf einem Vergleich früher postoperativer MRT-Befunde (bis zu 72 Stunden postoperativ) und der Planung einer präRT-MRT. Unsere retrospektive Analyse von 95 Patienten mit GB, die zwischen 2014 und 2017 behandelt wurden, ergab, dass 52 % der Patienten bei der MRT, die zu RT-Planungszwecken durchgeführt wurde, eine vermutete Progression entwickelten. Diese Patienten können eine Untergruppe von Patienten mit einem besonders aggressiven GB-Phänotyp darstellen. Es wurde durchweg bestätigt, dass das Vorhandensein eines frühen Rezidivs bei der Planung einer MRT-Untersuchung mit einer aggressiveren Form des Glioblastoms und einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert war. Bei Patienten nach weniger radikalen Resektionen ist mit einem höheren Risiko zu rechnen.

Derzeit ist nicht klar, was der optimale Ansatz bei Patienten mit REP ist. Ob zur Indikation einer erneuten Operation eines Rezidivs, zur Wahl eines beschleunigten RT-Schemas mit oder ohne begleitende Chemotherapie oder zur Verabreichung einer aggressiveren und intensiveren Chemotherapie mit kombinierten alkylierenden Zytostatika. Die Behandlung dieser Patienten unterscheidet sich heute nicht von Patienten ohne REP, und wenn ja, handelt es sich um einen rein individuellen Ansatz. Diese Patienten verzerrten eindeutig frühere klinische Studien, in denen keine routinemäßige präRT-MRT-Untersuchung durchgeführt wurde. Derzeit sind diese Patienten in der Regel von klinischen Studien ausgeschlossen, darüber hinaus randomisieren neuere Studien häufig Patienten nach dem Wettbewerb mit adjuvanter Standard-chemoRT ohne eindeutige Progression im ersten MRT nach ChemoRT. REP in der MRT-Planung ist ein signifikanter negativer prognostischer Faktor, der ein Stratifizierungsfaktor in zukünftigen klinischen Studien sein sollte. Das grundlegende Problem ist die postoperative Vorhersage eines frühen Rezidivs.

Aminosäure Kohlenstoff-11-markiertes Methionin PET (MET PET) ist der am besten untersuchte Tracer für die molekulare Bildgebung bei Gliomen. Die PET etabliert sich derzeit immer mehr in der Bildgebung des Gehirns, sowohl in der Vorbehandlung als auch in der Nachuntersuchung. Es gibt zunehmend Hinweise, die die Implementierung der PET-Bildgebung in die Behandlung von Hirntumoren unterstützen. Die Aufnahme von Aminosäuretracern spiegelt den Aminosäuretransport und die Proteosynthese wider, die bei den meisten Tumorarten, einschließlich Gliomen, im Vergleich zu normalem umgebendem Gewebe erhöht sind. Das resultierende höhere Verhältnis von Tumor zu normalem Gehirn (T/N-Verhältnis) bietet im Vergleich zu FDG einen höheren Kontrast und eine bessere Tumorunterscheidung, selbst bei niedrigeren absoluten Standardaufnahmewerten (SUV). Da der Transport von Aminosäuretracern jedoch unabhängig vom Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke ist, gibt es eine sichtbare PET-Aufnahme bei Tumoren, die sich im MRT nicht verstärken, oder bei aggressiven Teilen des Tumors, bei denen noch kein MRT-Kontrastmittel aufgenommen wurde.

MET PET spielt eine besonders wichtige Rolle bei der Verbesserung diagnostischer Verfahren zur Behandlung von Hirntumoren. [11C] Methionin wird von normalem Hirngewebe nicht in deutlichem Maße aufgenommen, und die Sensitivität der MET-PET zum Nachweis von Gliomtumoren scheint hoch zu sein. Es wurde vermutet, dass die MET-PET das wahre Ausmaß des lebensfähigen Tumorgewebes genauer darstellen kann als die MRT, während die MRT in der Lage ist, das Gesamtausmaß der damit verbundenen pathologischen Veränderungen, wie Ödeme, in benachbarten Hirnbereichen besser abzugrenzen. Ein MET-PET-Tumor-/Normalgewebeindex von 1,3 wurde als Schwellenwert für maligne Aktivität angesehen, basierend auf der Korrelation zur stereotaktischen histopathologischen Untersuchung. Die Verwendung von MET-PET ist aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit auf Zentren mit eigenem Zyklotron beschränkt, das die Herstellung von Radiopharmaka ermöglicht. Patienten mit GB-REP müssen so schnell wie möglich mit der onkologischen Behandlung beginnen, und es ist ethisch nicht vertretbar, auf andere im Handel erhältliche Radiopharmaka (FET, FLT und andere) zu warten, die eine längere Halbwertszeit haben, aber nur in einem begrenzten Bestellplan verfügbar sind. In den umfassenden neuroonkologischen Zentren ist jedoch die individuelle Schnellpräparation von Methionin-Tracer, der am besten untersuchten Substanz bei Hirntumoren, die einzigartige Option, um die Ergebnisse von Patienten mit REP, insbesondere aggressivem GB, zu verbessern.