Wirksamkeit eines Gewichtsmanagementprogramms zur Diabetesremission bei adipösen Patienten mit Frühdiabetes

KONTROLLGRUPPE

Die in die Kontrollgruppe randomisierten Teilnehmer erhalten die übliche Versorgung, die keine sehr kalorienarme Diät (VLCD) beinhaltet. Ihnen werden über einen Zeitraum von 18 Monaten (78 Wochen) bis zu 6 Ernährungsberatungen und 6 Diabetesberatungssitzungen für Krankenschwestern (optional) angeboten. Sie erhalten ein tragbares Gerät zur Überwachung ihrer körperlichen Aktivität.

INTERVENTIONSGRUPPE

Phase A – Phase der sehr kalorienarmen Diät (VLCD) (800 kcal/Tag) (12 Wochen)

• Eine im Handel erhältliche, mikronährstoffreiche 840kj/201kcal flüssige Formeldiät (Shakes) wird bereitgestellt (Optifast, Nestle Health Science), um übliche Nahrungsmittel zu ersetzen, mit reichlich Flüssigkeit für 12 Wochen.
• Lösliche Ballaststoffzusätze (Fybogel 2 x 3,5 g/Tag) werden den Teilnehmern zur Verfügung gestellt, um Verstopfung zu reduzieren.
• Orale Antidiabetika werden zu Beginn dieser Phase abgesetzt. Orale hypoglykämische Mittel können wieder eingeführt werden, wenn der Blutzuckerspiegel dauerhaft erhöht ist.
• Teilnehmern, die blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, werden ihre blutdrucksenkenden Medikamente abgesetzt. Bei diesen Teilnehmern wird der Blutdruck engmaschig überwacht und es werden wieder Antihypertensiva verabreicht, wenn festgestellt wird, dass die Blutdruckwerte dauerhaft erhöht sind.
• Während dieser Phase wird in den ersten 2 Wochen eine kontinuierliche Glukoseüberwachung durchgeführt.
• Nach den ersten 2 Wochen dieser Phase werden die Teilnehmer ermutigt, ihre Glukosewerte (nüchtern oder zufällig) zweimal pro Woche mit einem Blutzuckermessgerät zu überwachen.
• Wenn sie vor 12 Wochen einen BMI unter 21 kg/m2 oder 15 % Körpergewichtsverlust oder 15 kg Gewichtsverlust erreichen, werden sie in die LCD-Phase versetzt.
• Während der VLCD-Phase werden die Teilnehmer ermutigt, ihre üblichen körperlichen Aktivitäten beizubehalten, aber die körperliche Aktivität nicht zu steigern.
• Jeder Teilnehmer erhält ein tragbares Gerät zur Überwachung seiner körperlichen Aktivität.

Phase B – Phase der kalorienarmen Diät (LCD) (1.000–1.200 kcal/Tag) (12–14 Wochen)

• Die Teilnehmer wechseln vom Mahlzeitenersatz in der VLCD-Phase zur Aufnahme normaler Nahrung.
• Während dieser Phase wird in den ersten 2 Wochen eine kontinuierliche Glukoseüberwachung durchgeführt.
• Nach den ersten 2 Wochen dieser Phase werden die Teilnehmer ermutigt, ihre Glukosewerte (nüchtern oder zufällig) zweimal pro Woche mit einem Blutzuckermessgerät zu überwachen.
• Während dieser Phase werden die Teilnehmer in 4- bis 6-wöchigen Abständen überprüft.
• Während der ersten 4 Wochen dieser Phase werden die Teilnehmer ermutigt, ihre üblichen körperlichen Aktivitäten beizubehalten, aber die körperliche Aktivität nicht zu steigern.
• Nach 4 Wochen in dieser Phase werden den Teilnehmern, die körperlich in der Lage sind, inkrementelle körperliche Aktivitäten vorgestellt, mit dem Ziel, 7.500-10.000 Schritte pro Tag zu erreichen.
• Die körperliche Aktivität wird mit einem tragbaren Gerät überwacht.
• Wenn der BMI der Teilnehmer unter 21 kg/m2 fällt oder 15 % oder 15 kg ihres Körpergewichts verlieren, werden sie in die Erhaltungsphase verschoben.

Phase C - Erhaltungsphase (1.200-1.500 kcal/Tag) (24-26 Wochen)

• Den Teilnehmern wird empfohlen, einen Ernährungsplan mit 1.200-1.500 kcal/Tag einzuhalten, um die Gewichtsstabilisierung zu unterstützen und eine Gewichtszunahme zu verhindern.
• Die Teilnehmer müssen vor jedem Besuch beim Ernährungsberater ein 3-tägiges Ernährungstagebuch führen.
• In den ersten 2 Wochen der Erhaltungsphase wird eine kontinuierliche Glukoseüberwachung durchgeführt.
• Nach den ersten 2 Wochen dieser Phase werden die Teilnehmer ermutigt, ihre Glukosewerte (nüchtern oder zufällig) zweimal pro Woche mit einem Blutzuckermessgerät zu überwachen.
• Teilnehmer, die körperlich in der Lage sind, werden zu regelmäßiger körperlicher Aktivität mit maximal 15.000 Schritten pro Tag ermutigt.
• Während der Erhaltungsphase werden die Teilnehmer regelmäßig in Abständen von etwa 12 bis 16 Wochen überprüft.

Phase D - Erhaltungsphase (24-26 Wochen)

• Während der Fortsetzungsphase wird den Teilnehmern empfohlen, sich an eine gesunde, ausgewogene Ernährung zu halten
• Die Teilnehmer müssen vor jedem Besuch beim Ernährungsberater ein 3-tägiges Ernährungstagebuch führen.
• Während der ersten 2 Wochen der Erhaltungsphase wird eine kontinuierliche Glukoseüberwachung durchgeführt.
• Nach den ersten 2 Wochen dieser Phase werden die Teilnehmer ermutigt, ihre Glukosewerte (nüchtern oder zufällig) zweimal pro Woche mit einem Blutzuckermessgerät zu überwachen.
• Die körperliche Aktivität wird mit einem tragbaren Gerät überwacht.
• Die Teilnehmer werden regelmäßig in Abständen von etwa 12 bis 16 Wochen zur Überwachung überprüft.

METHODEN UND BEWERTUNGEN

• Die Höhe wird mit einem Stadiometer auf den nächsten mm genau gemessen, wobei die Frankfurter Ebene horizontal ist.
• Das Körpergewicht wird auf 100 g genau in leichter Kleidung ohne Schuhe mit einer nach Klasse 111 zugelassenen kalibrierten Waage gemessen.
• Der Taillenumfang wird auf halbem Weg zwischen dem Punkt der untersten Rippe und dem Beckenkamm gemessen.
• Der Hüftumfang wird am maximalen Umfang um das Gesäß herum gemessen.
• Der Blutdruck wird mindestens 5 Minuten lang am sitzenden, ruhenden Patienten mit nicht gekreuzten Beinen gemessen.
• Es wird Blut entnommen, um Elektrolyte, Leberfunktionstests (ALT und AST), Lipidpanel, HbA1c, Kreatinin, Nüchternglukose (venös), Glukose (kapillar), C-Peptid, Urin-Mikroalbumin und ein großes Blutbild zu messen.
• Die körperliche Aktivität wird in Woche 12, 16, 26, 38, 52, 64 und 78 in der Interventionsgruppe und in Woche 12, 26, 38, 52, 64 und 78 in der Kontrollgruppe mit einem tragbaren Tracker für Aktivität und Schlaf bewertet Verfolgung. Das Gerät ist von den Teilnehmern vor jedem Datenerfassungszeitpunkt ca. 9 Tage lang zu tragen.
• Fragebögen einschließlich gesundheitsbezogener Lebensqualität, Diabetes-Empowerment-Skala und Diabetes-Disstress-Skala, Fragebogen zu Fett und Ballaststoffen, Ernährungsfragebogen und Fragebogen zur körperlichen Aktivität werden zu Studienbeginn, Woche 26, 52 und 78 für alle Teilnehmer verabreicht.

Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstest

Bei reproduktionsfähigen Frauen (vor der Menopause ohne Hysterektomie) wird beim Screening-Besuch ein Schwangerschaftstest im Urin durchgeführt, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Diejenigen, die während des Studienzeitraums eine Schwangerschaft in Betracht ziehen, werden ausgeschlossen. Gebärfähigen Frauen wird geraten, während des Studienzeitraums keine Schwangerschaft zu planen. Der Urin-Schwangerschaftstest wird zu Studienbeginn, nach 6, 12 und 18 Monaten (Woche 0, 26, 52 und 78) für alle weiblichen Teilnehmerinnen mit Fortpflanzungsfähigkeit durchgeführt. Teilnehmerinnen mit einem positiven Urin-Schwangerschaftstest werden aus der Studie ausgeschlossen.

RÜCKSCHLAGMANAGEMENT FÜR GEWICHTSWIEDERGEWINNUNG

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der ersten 52 Wochen eine Gewichtszunahme eintritt oder festgestellt wird, dass Diabetes zurückgekehrt ist (HbA1c ≥ 6,5 %), werden „Rettungspläne“ angeboten, um die Gewichtszunahme rückgängig zu machen.

1. Gewichtszunahme von >2 kg: Bieten Sie LCD mit Mahlzeitenersatz an, um eine oder zwei Hauptmahlzeiten pro Tag für 4 Wochen zu ersetzen.
2. Gewichtszunahme von > 4 kg oder auf < 15 kg unter dem Ausgangsgewicht oder wenn Diabetes wieder auftritt: Bieten Sie 4 Wochen VLCD mit Mahlzeitenersatz mit 14-tägiger Überprüfung durch einen Ernährungsberater und dann eine 2-4-wöchige LCD an. Individuelle Ernährungsberatung und körperliche Aktivitätsziele werden verstärkt, um die Gewichtsabnahme aufrechtzuerhalten.

ERWARTETE RISIKEN

Erwartete Risiken für die Probanden im Interventionsarm sind:

• wenn in der sehr kalorienarmen Diätphase der Studie Symptome einer Ketose (wie Durstgefühl als gewöhnlich, Muskelkrämpfe, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwäche), Hungergefühl, Verstopfung und Durchfall auftreten.
• Schwankungen von Blutzucker und Blutdruck

Die Patienten werden engmaschig überwacht und medizinisch versorgt, wenn eines der Symptome festgestellt wird.

AE-MELDUNG UND NACHVERFOLGUNG

Die Probanden werden bei jedem Studienbesuch auf unerwünschte Ereignisse überwacht. Alle unerwünschten Ereignisse werden dem PI gemeldet und gegebenenfalls weiterverfolgt.

SAE-BERICHTERSTATTUNG

Unerwartete, schwerwiegende und möglicherweise mit der Studienintervention zusammenhängende SUE werden dem unabhängigen Monitor und dem DSRB gemäß den Anforderungen gemeldet.

• Unerwartete tödliche oder lebensbedrohliche UE im Zusammenhang mit dem Eingriff werden dem DSRB innerhalb von 7 Tagen gemeldet. Andere schwerwiegende und unerwartete UE im Zusammenhang mit dem Eingriff werden dem DSRB innerhalb von 15 Tagen gemeldet.
• Erwartete oder nicht damit zusammenhängende SUE werden weniger dringend behandelt, aber dem Independent Monitor und dem NHG DSRB gemeldet. In der jährlichen AE-Zusammenfassung gibt der Independent Monitor Report an, dass sie alle AE-Berichte überprüft haben.

SICHERHEITSÜBERPRÜFUNGSPLAN

Der Studienfortschritt und die Sicherheit werden vierteljährlich (und bei Bedarf häufiger) überprüft. Fortschrittsberichte, einschließlich Patientenrekrutierung, -bindung/-abgang und UEs, werden dem unabhängigen Monitor nach jeder der vierteljährlichen Überprüfungen zur Verfügung gestellt.

BEZEICHNUNG EINES UNABHÄNGIGEN ÜBERWACHERS

Der unabhängige Monitor für diese Studie wurde von den Polikliniken der National Healthcare Group ernannt. Der unabhängige Monitor ist kein Mitglied des Studienteams und arbeitet unabhängig vom PI.

DATENQUALITÄTSSICHERUNG

Beschreibung des Plans für Datenqualität und -verwaltung

Der PI oder das Mitglied des Studienteams wird alle Datenerhebungsformulare fortlaufend auf Vollständigkeit und Genauigkeit der Daten sowie Einhaltung des Protokolls überprüfen.

Gesammelte Daten werden verifiziert, indem primäre und sekundäre Endpunktdaten mit Originalquelldokumenten verglichen werden. Die Datenüberprüfung wird von einer anderen Person als der Person durchgeführt, die die Daten ursprünglich erfasst hat.

DATENEINGABE UND -SPEICHERUNG

Daten in Papierform werden in dafür vorgesehenen verschlossenen Schränken oder Räumen aufbewahrt, die nur für autorisiertes Studienpersonal zugänglich sind. Elektronische Daten werden auf einem gesicherten, passwortgeschützten Computer gespeichert. Die Datenbanken enthalten keine Subjektidentifikatoren und die Daten, die Subjektidentifikatoren und die Subjektidentifikationscodes verknüpfen, werden separat gespeichert.

PROBENUMFANG UND STATISTISCHE METHODEN

Bestimmung der Stichprobengröße

120 Teilnehmer (60 pro Arm) werden für die Studie rekrutiert. Die Leistungsberechnung hat bei 27 % der Interventionsteilnehmer nach einem Jahr eine Diabetesremission angenommen, verglichen mit 5 % in der Kontrollgruppe. Die Rekrutierung von mindestens 42 Teilnehmern pro Arm ergibt über 80 % Leistung bei Alpha = 0,05. Unter Berücksichtigung eines geschätzten Ausfalls von 30 % einzelner Teilnehmer innerhalb von 12 Monaten (52 Wochen) werden wir insgesamt 120 Teilnehmer rekrutieren (60 pro Arm).

Statistische und analytische Pläne

Primäre Ergebnismessungen werden hierarchisch analysiert, wobei zuerst die Gewichtsreduktion um 15 % des Körpergewichts oder 15 kg oder mehr als binäres Ergebnis analysiert wird, wobei die Signifikanz auf dem Signifikanzniveau von 5 % bewertet wird, gefolgt von, falls der erste Test signifikant ist Test auf Remission des Diabetesstatus als binäres Ergebnis ebenfalls auf dem 5%-Signifikanzniveau. Die Ergebnisdaten werden zunächst auf der Grundlage der Intention-to-treat (ITT) zum Zeitpunkt von 18 Monaten (78 Wochen) analysiert. Teilnehmer, die über Arzneimittelunverträglichkeit, Diätunverträglichkeit oder schlechte Compliance berichten, werden erfasst und diese Teilnehmer werden in die ITT-Analyse aufgenommen. Für Teilnehmer, die das formelle Gewichtsmanagementprogramm abbrechen, werden die besten verfügbaren Follow-up-Gewichte und der Diabetesstatus am Ende der Studie verwendet.

Beschreibende Analysen werden für Patienten in beiden Gruppen erhalten. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (SD) oder Median (Bereich) dargestellt, während kategoriale Variablen als Häufigkeiten und Prozentsätze angegeben werden. Diagramme werden erstellt, um die Verteilung von Beobachtungen oder Trends hervorzuheben. Basierend auf der Normalverteilung kontinuierlicher Daten wird der Signifikanztest je nach Bedarf entweder mit dem unabhängigen t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Dichotome und kategoriale Daten werden unter Verwendung des exakten Fisher-Tests durchgeführt. Ein p-Wert von < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Eine sekundäre protokollgemäße „Vervollständigungsanalyse“ derjenigen, die das beabsichtigte Management abschließen, wird ebenfalls durchgeführt. Die Daten werden mit Stata Version 17.0 für Windows (StataCorp LLC, College Station, TX) analysiert.