Efficacia di un programma di gestione del peso sulla remissione del diabete nei pazienti obesi con diabete precoce

GRUPPO DI CONTROLLO

I partecipanti randomizzati al gruppo di controllo riceveranno cure abituali che non includono una dieta a bassissimo contenuto calorico (VLCD). Saranno offerti fino a 6 consulti dietetici e 6 sessioni di consulenza infermieristica sul diabete (facoltativo) nell'arco di 18 mesi (78 settimane). Verrà loro fornito un dispositivo indossabile per monitorare la loro attività fisica.

GRUPPO DI INTERVENTO

Fase A - Fase della dieta a bassissimo contenuto calorico (VLCD) (800 kcal/giorno) (12 settimane)

• Verrà fornita una dieta liquida (frullati) ricca di micronutrienti da 840 kj/201 kcal disponibile in commercio (Optifast, Nestlé Health Science) per sostituire i cibi abituali, con abbondanti liquidi per 12 settimane.
• Ai partecipanti verranno forniti integratori di fibre solubili (Fybogel 2 x 3,5 g/giorno) per ridurre la stitichezza.
• Gli agenti ipoglicemizzanti orali saranno sospesi all'inizio di questa fase. Gli agenti ipoglicemizzanti orali possono essere reintrodotti se i livelli di glucosio nel sangue sono persistentemente elevati.
• Ai partecipanti che assumono farmaci antipertensivi verranno ritirati i farmaci antipertensivi. La pressione sanguigna sarà attentamente monitorata in questi partecipanti e gli antipertensivi reintrodotti se i livelli di pressione sanguigna sono costantemente elevati.
• Durante questa fase verrà effettuato un monitoraggio continuo della glicemia per le prime 2 settimane.
• Dopo le prime 2 settimane di questa fase, i partecipanti sono incoraggiati a monitorare i loro livelli di glucosio (a digiuno o casuali) utilizzando un glucometro 2 volte a settimana.
• Se raggiungono un BMI inferiore a 21 kg/m2 o una perdita di peso corporeo del 15% o una perdita di peso di 15 kg prima di 12 settimane, passeranno alla fase LCD.
• Durante la fase VLCD, i partecipanti saranno incoraggiati a mantenere le loro normali attività fisiche, ma non ad aumentare l'attività fisica.
• Ad ogni partecipante verrà fornito un dispositivo indossabile per monitorare i propri livelli di attività fisica.

Fase B - Fase della dieta a basso contenuto calorico (LCD) (1.000-1.200 kcal/giorno) (12-14 settimane)

• I partecipanti passeranno dalla sostituzione del pasto nella fase VLCD all'assunzione di cibo normale.
• Durante questa fase verrà effettuato un monitoraggio continuo della glicemia per le prime 2 settimane.
• Dopo le prime 2 settimane di questa fase, i partecipanti sono incoraggiati a monitorare i loro livelli di glucosio (a digiuno o casuali) utilizzando un glucometro 2 volte a settimana.
• Durante questa fase, i partecipanti saranno rivisti a intervalli da 4 a 6 settimane.
• Durante le prime 4 settimane di questa fase, i partecipanti saranno incoraggiati a mantenere le loro normali attività fisiche ma non ad aumentare l'attività fisica.
• Dopo 4 settimane in questa fase, verranno introdotte attività fisiche incrementali ai partecipanti che sono fisicamente in grado, con l'obiettivo di raggiungere 7.500-10.000 passi al giorno.
• L'attività fisica sarà monitorata utilizzando un dispositivo indossabile.
• Se il BMI dei partecipanti scende al di sotto di 21 kg/m2 o perde il 15% o 15 kg del proprio peso corporeo, passerà alla fase di mantenimento.

Fase C - Fase di mantenimento (1.200-1.500 kcal/giorno) (24-26 settimane)

• Ai partecipanti verrà consigliato di mantenere un programma dietetico a base di alimenti da 1.200-1.500 kcal/giorno per supportare la stabilizzazione del peso e prevenire il recupero del peso.
• I partecipanti devono completare il diario alimentare di 3 giorni prima di ogni visita dietetica.
• Il monitoraggio continuo del glucosio sarà effettuato per le prime 2 settimane della fase di mantenimento.
• Dopo le prime 2 settimane di questa fase, i partecipanti sono incoraggiati a monitorare i loro livelli di glucosio (a digiuno o casuali) utilizzando un glucometro 2 volte a settimana.
• I partecipanti che sono fisicamente in grado saranno incoraggiati a svolgere un'attività fisica regolare fino a un massimo di 15.000 passi al giorno.
• Durante la fase di mantenimento, i partecipanti verranno rivisti regolarmente a circa 12-16 intervalli settimanali.

Fase D - Fase di proseguimento (24-26 settimane)

• Durante la fase di continuazione, ai partecipanti verrà consigliato di attenersi a una dieta sana ed equilibrata
• I partecipanti devono completare il diario alimentare di 3 giorni prima di ogni visita dietetica.
• Il monitoraggio continuo del glucosio verrà effettuato durante le prime 2 settimane della fase di continuazione.
• Dopo le prime 2 settimane di questa fase, i partecipanti sono incoraggiati a monitorare i loro livelli di glucosio (a digiuno o casuali) utilizzando un glucometro 2 volte a settimana.
• L'attività fisica sarà monitorata utilizzando un dispositivo indossabile.
• I partecipanti saranno rivisti regolarmente a circa 12-16 intervalli settimanali per il monitoraggio.

METODI E VALUTAZIONI

• L'altezza sarà misurata al mm più vicino, con il piano di Francoforte orizzontale, utilizzando uno stadiometro.
• Il peso corporeo verrà misurato con l'approssimazione di 100 g in abiti leggeri senza scarpe utilizzando una bilancia calibrata approvata dalla Classe 111.
• La circonferenza della vita sarà misurata a metà strada tra il punto della costola più bassa e la cresta iliaca.
• La circonferenza dell'anca sarà misurata alla massima circonferenza intorno ai glutei.
• La pressione sanguigna verrà misurata con pazienti seduti, a riposo, con le gambe non incrociate per almeno 5 minuti.
• Il sangue verrà raccolto per misurare elettroliti, test di funzionalità epatica (ALT e AST), pannello lipidico, HbA1c, creatinina, glucosio a digiuno (venoso), glucosio (capillare), C-peptide, microalbumina urinaria e conta ematica completa.
• L'attività fisica sarà valutata alla settimana 12, 16, 26, 38, 52, 64 e 78 nel gruppo di intervento e alla settimana 12, 26, 38, 52, 64 e 78 nel gruppo di controllo utilizzando un tracker indossabile per l'attività e il sonno monitoraggio. Il dispositivo deve essere indossato dai partecipanti per circa 9 giorni prima di ogni punto temporale di raccolta dei dati.
• Questionari tra cui la qualità della vita correlata alla salute, la scala di potenziamento del diabete e la scala di sofferenza del diabete, il questionario su grassi e fibre, il questionario dietetico e il questionario sull'attività fisica saranno somministrati al basale, alla settimana 26, 52 e 78 per tutti i partecipanti.

CONTRACCEZIONE E TEST DI GRAVIDANZA

Il test di gravidanza sulle urine viene eseguito alla visita di screening per le donne con capacità riproduttiva (pre-menopausa senza isterectomia) per escludere la gravidanza. Coloro che stanno valutando la gravidanza durante il periodo di studio saranno esclusi. Alle donne con capacità riproduttiva verrà consigliato di non pianificare una gravidanza durante il periodo di studio. Il test di gravidanza sulle urine verrà eseguito al basale, 6, 12 e 18 mesi (settimana 0, 26, 52 e 78) per tutte le partecipanti di sesso femminile con capacità riproduttiva. I partecipanti che hanno un test di gravidanza sulle urine positivo verranno esclusi dallo studio.

GESTIONE DELLE ricadute PER IL RIPRESA DEL PESO

Se si verifica la ripresa del peso o se si riscontra che il diabete è tornato (HbA1c ≥6,5%) in qualsiasi momento durante il primo periodo di 52 settimane, verranno offerti "piani di salvataggio" per invertire l'aumento di peso.

1. Recupero del peso >2 kg: offrire LCD utilizzando un pasto sostitutivo per sostituire uno o due pasti principali al giorno per 4 settimane.
2. Aumento di peso >4 kg, o <15 kg al di sotto del peso iniziale o se il diabete si ripresenta: offrire 4 settimane di VLCD utilizzando un sostituto del pasto con revisione dietetica quindicinale e poi un LCD di 2-4 settimane. I consigli dietetici personalizzati e gli obiettivi di attività fisica saranno rafforzati per il mantenimento della perdita di peso.

RISCHI PREVISTI

I rischi attesi per i soggetti nel braccio di intervento sono:

• quando nella fase di dieta a bassissimo contenuto calorico dello studio sono presenti sintomi di chetosi (come sentirsi più assetati del solito, crampi muscolari, mal di testa, affaticamento e debolezza), sensazione di fame, costipazione e diarrea.
• fluttuazioni della glicemia e della pressione arteriosa

I pazienti saranno monitorati attentamente e l'attenzione medica sarà prestata al paziente quando viene rilevato uno qualsiasi dei sintomi.

SEGNALAZIONE E FOLLOW-UP DI EA

I soggetti saranno monitorati per eventuali eventi avversi ad ogni visita di studio. Qualsiasi evento avverso verrà segnalato al PI e seguito a seconda dei casi.

SEGNALAZIONE SAE

Gli eventi avversi imprevisti, gravi e possibilmente correlati all'intervento dello studio saranno segnalati all'Independent Monitor e al DSRB in conformità con i requisiti.

• Gli eventi avversi fatali o pericolosi per la vita correlati all'intervento saranno segnalati al DSRB entro 7 giorni. Altri eventi avversi gravi e imprevisti relativi all'intervento saranno segnalati al DSRB entro 15 giorni.
• I SAE previsti o non correlati saranno gestiti in modo meno urgente ma saranno segnalati all'Independent Monitor e al NHG DSRB. Nel riepilogo annuale degli eventi avversi, il rapporto del monitoraggio indipendente dichiarerà di aver esaminato tutti i rapporti relativi agli eventi avversi.

PIANO DI REVISIONE DELLA SICUREZZA

I progressi e la sicurezza dello studio saranno rivisti trimestralmente (e più frequentemente se necessario). I rapporti sullo stato di avanzamento, tra cui il reclutamento dei pazienti, il mantenimento/abbandono e gli eventi avversi, saranno forniti al monitor indipendente dopo ciascuna delle revisioni trimestrali.

DESIGNAZIONE DI UN MONITOR INDIPENDENTE

Il Monitor Indipendente per questo studio è stato nominato dai Policlinici del Gruppo Sanitario Nazionale. L'Independent Monitor non è un membro del gruppo di studio e lavora indipendentemente dal PI.

ASSICURAZIONE DELLA QUALITÀ DEI DATI

Descrizione del piano per la qualità e la gestione dei dati

Il PI o il membro del team di studio esaminerà regolarmente tutti i moduli di raccolta dati per verificarne la completezza e l'accuratezza, nonché la conformità al protocollo.

I dati raccolti verranno verificati controllando i dati dell'endpoint primario e secondario rispetto ai documenti di origine originali. La verifica dei dati verrà eseguita da una persona diversa dall'individuo che ha originariamente raccolto i dati.

INSERIMENTO E CONSERVAZIONE DEI DATI

Per quanto riguarda i dati cartacei, saranno archiviati in appositi armadietti o stanze chiusi a chiave accessibili solo al personale dello studio autorizzato. Per i dati elettronici, verranno archiviati in un computer protetto protetto da password. I database non conterranno identificatori del soggetto e i dati che collegano gli identificatori del soggetto ei codici di identificazione del soggetto saranno archiviati separatamente.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE E METODI STATISTICI

Determinazione della dimensione del campione

120 partecipanti (60 per braccio) saranno reclutati per lo studio. Il calcolo della potenza ha ipotizzato la remissione del diabete nel 27% dei partecipanti all'intervento a un anno rispetto al 5% nel gruppo di controllo. Il reclutamento di almeno 42 partecipanti per braccio fornirà oltre l'80% di potenza ad alfa = 0,05. Tenendo conto di un abbandono stimato del 30% dei singoli partecipanti entro 12 mesi (52 settimane), recluteremo un totale di 120 partecipanti (60 per braccio).

Piani statistici e analitici

Le misure di esito primario saranno analizzate in modo gerarchico, analizzando prima la riduzione del peso del 15% del peso corporeo o 15 kg o più come risultato binario con significatività valutata al livello di significatività del 5%, seguito, se il primo test è significativo, da test di remissione dello stato del diabete come esito binario anche al livello di significatività del 5%. I dati sugli esiti verranno analizzati inizialmente in base all'intenzione di trattare (ITT) al punto temporale di 18 mesi (78 settimane). I partecipanti che segnalano intolleranza ai farmaci, intolleranza alla dieta o scarsa conformità verranno registrati e questi partecipanti saranno inclusi nell'analisi ITT. Per i partecipanti che interrompono il programma formale di gestione del peso verranno utilizzati i migliori pesi di follow-up disponibili e lo stato del diabete alla fine dello studio.

Saranno ottenute analisi descrittive per i pazienti di entrambi i gruppi. Le variabili continue saranno presentate come media (DS) o mediana (range) mentre le variabili categoriali saranno riportate come frequenze e percentuali. Verranno generati grafici per evidenziare la distribuzione delle osservazioni o delle tendenze. Sulla base della distribuzione di normalità dei dati continui, il test di significatività verrà eseguito utilizzando il test t indipendente o il test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi. I dati dicotomici e categorici saranno ottenuti utilizzando il test esatto di Fisher. Un p-value <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Verrà eseguita anche una "analisi del completamento" secondaria per protocollo di coloro che completano la gestione prevista. I dati verranno analizzati utilizzando Stata versione 17.0 per Windows (StataCorp LLC, College Station, TX).