Intratumorale Injektionen natürlicher Killerzellen bei wiederkehrenden bösartigen Hirntumoren (PNOC028)

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen einen histologisch bestätigten rezidivierenden oder progressiven, nicht metastasierten supratentoriellen bösartigen Hirntumor des Grades III/IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anaplastisches Ependymom, embryonaler Tumor, primitiver neuroektodermaler Tumor, atypischer teratoider rhabdoider Tumor (ATRT), anaplastisches Astrozytom, anaplastisches Oligoastrozytom, anaplastisches Oligodendrogliom, anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom, Glioblastoma multiforme, Gliosarkom oder malignes Gliom (NOS), WHO-Ependymom Grad II.
2. Die Teilnehmer sollten Kandidaten für eine Resektion/offene Biopsie des rezidivierenden Tumors sein und als Kandidaten für die Platzierung eines Ommaya-Reservoirs gelten, das intrakavitär/intratumoral platziert wird; Ein messbarer Resttumor nach der Operation ist für die Studienaufnahme nicht erforderlich.
3. Aufgrund des Fehlens einer Standardbehandlung für Kinder mit wiederkehrenden oder fortschreitenden bösartigen Hirntumoren des Grades III/IV müssen die Teilnehmer vor der Teilnahme an dieser Studie eine Erstlinienbehandlung mit Bestrahlung und/oder Chemotherapie abgeschlossen haben.
4. Alle Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie >= 1 Jahr und < 39 Jahre alt sein. Die ersten 3 Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts >= 8 Jahre und < 39 Jahre alt sein.
5. Leistungsbewertung: Karnofsky >= 50 für Teilnehmer > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Teilnehmer <= 16 Jahre. Teilnehmer, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

6. Muss sich von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben (d. h. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5, Grad 1 oder niedriger)

   • Seit Abschluss der Strahlentherapie müssen mindestens 12 Wochen vergangen sein.
   • Mindestens 6 Wochen nach Abschluss einer zytotoxischen Chemotherapie.
   • Mindestens 12 Wochen nach Abschluss etwaiger Immuntherapien oder Zelltherapien.
   • Nur bei zielgerichteten Wirkstoffen sollte sich der Patient von jeglicher Toxizität des Wirkstoffs erholt haben und seit der letzten Dosis mindestens 2 Wochen vergangen sein.
   • Für Patienten, die zuvor Bevacizumab erhalten haben, sind mindestens 6 Wochen erforderlich.

7. Anforderungen an die Organfunktion:

   1. Angemessene Knochenmarksfunktion definiert als:

      • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >750/mm^3.
      • Thrombozytenzahl > 75.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung).

   2. Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

      • Ein Serumkreatinin > 1,5 x oberer Normalwert (ULN), basierend auf Alter/Geschlecht.

   3. Angemessene Leberfunktion definiert als:

      • Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter; bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms Gesamtbilirubin < 3 x ULN oder direktes Bilirubin < 1,5 x ULN.
      • Alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN.
      • Aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN.

   4. Angemessene neurologische Funktion, definiert als:

      • Teilnehmer mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind. Patienten, die nicht enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, können bis zu Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament ausgeschlossen werden.
      • Anzeichen und Symptome eines neurologischen Defizits müssen vor der Einschreibung länger als eine Woche stabil sein.
8. Die Auswirkungen von Transforming Growth Factor Beta-resistenten (TGFβi) natürlichen Killerzellen (NK) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil TGFβi-NK-Zellen sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zuvor einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen bis zum Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von TGFβi-NK-Zellen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
9. Ein gesetzlicher Elternteil/Erziehungsberechtigter oder Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung und gegebenenfalls ein Einverständnisdokument zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit Anzeichen einer disseminierten Erkrankung, einschließlich multifokaler Erkrankung, diffuser leptomeningealer Erkrankung, Verbreitung von zerebraler Rückenmarksflüssigkeit (CSF) oder extraneuraler Erkrankung.
2. Tumorbeteiligung, die eine ventrikuläre, Hirnstamm- oder hintere Schädelgrubeninjektion oder einen Zugang durch einen Ventrikel erfordern würde oder das Risiko einer ventrikulären Penetration zur Abgabe der TGFβi-NK-Zellen besteht.
3. Teilnehmer, die sich nur einer Nadelbiopsie unterziehen (offene Biopsien sind die Mindestvoraussetzung für die Einschreibung).
4. Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
5. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
6. Teilnehmer unter chronischer Kortikosteroidtherapie (außer Ersatztherapie).
7. Hinweise auf eine aktive unkontrollierte Infektion oder instabile oder schwere interkurrente Erkrankungen.
8. Jeder medizinische Zustand, der eine Operation ausschließt.
9. Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 1,5 x ULN.
10. Teilnehmer mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie z. B. dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt.
11. Anzeichen einer Blutungsdiathese oder der Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten oder anderen Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen können. Wenn das Medikament > 1 Woche vor der NK-Zell-Infusion abgesetzt werden kann, kann der Proband nach Rücksprache mit den Studienleitern geeignet sein.
12. Teilnehmer mit erheblichen systemischen oder schweren Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Herzinsuffizienz, ischämische Herzkrankheit, Nierenerkrankung oder Nierenversagen, Organtransplantation oder schwere psychiatrische Störung.
13. Anamnese oder aktuelle Diagnose eines medizinischen oder psychologischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit der Teilnehmer zur Teilnahme oder die Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung einzuholen, aufgrund psychiatrischer oder komplizierender medizinischer Probleme beeinträchtigen könnte.

Wichtiger Hinweis: Die oben aufgeführten Zulassungskriterien sind wörtlich zu verstehen und können nicht außer Acht gelassen werden.