Inyecciones intratumorales de células asesinas naturales para tumores cerebrales malignos recurrentes (PNOC028)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener un tumor cerebral maligno de grado III/IV supratentorial confirmado histológicamente, recurrente o progresivo, no metastásico según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Incluyendo, entre otros: ependimoma anaplásico, tumor embrionario, tumor neuroectodérmico primitivo, tumor rabdoide teratoideo atípico (ATRT), astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico, glioblastoma multiforme, gliosarcoma o glioma maligno (NOS), Ependimoma de grado II de la OMS.
2. Los participantes deben ser candidatos para la resección/biopsia abierta del tumor recurrente y ser considerados candidatos para la colocación de un reservorio Ommaya intracavitario/intratumoral; no se requiere un tumor residual medible después de la cirugía para ingresar al estudio.
3. Dada la falta de un tratamiento de atención estándar para niños con tumores cerebrales malignos de grado III/IV recurrentes o progresivos, los participantes deben haber completado el tratamiento de primera línea con radiación y/o quimioterapia antes de participar en este ensayo.
4. Todos los participantes deben tener >= 1 año de edad y < 39 años al momento de ingresar al estudio. Los primeros 3 participantes deben tener >= 8 años de edad y < 39 años de edad al momento de ingresar al estudio.
5. Puntuación de rendimiento: Karnofsky >= 50 para participantes > 16 años y Lansky >= 50 para participantes <= 16 años. Los participantes que no puedan caminar debido a una parálisis, pero que estén en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

6. Debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior (es decir, Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI, versión 5, grado 1 o menos)

   • Debe haber transcurrido un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia.
   • Al menos 6 semanas desde la finalización de cualquier régimen de quimioterapia citotóxica.
   • Al menos 12 semanas desde la finalización de cualquier inmunoterapia o terapia celular.
   • Solo para agentes dirigidos, el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad del agente y tener un mínimo de 2 semanas desde la última dosis.
   • Para los pacientes que han recibido bevacizumab anteriormente, se requieren al menos 6 semanas.

7. Requisitos de función de órganos:

   1. Función adecuada de la médula ósea definida como:

      • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >750/mm^3.
      • Recuento de plaquetas >75 000/mm^3 (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).

   2. Función renal adecuada definida como:

      • Una creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) según la edad/sexo.

   3. Función hepática adecuada definida como:

      • Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad; en presencia de síndrome de Gilbert, bilirrubina total < 3 x ULN o bilirrubina directa < 1,5 x ULN.
      • Alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x LSN.
      • Aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x LSN.

   4. Función neurológica adecuada definida como:

      • Los participantes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas. Los pacientes que toman anticonvulsivos que no inducen enzimas pueden ser excluidos en espera de interacciones con el fármaco del estudio.
      • Los signos y síntomas de déficit neurológico deben permanecer estables durante > 1 semana antes de la inscripción.
8. Se desconocen los efectos de las células asesinas naturales (NK) resistentes al factor de crecimiento transformante beta (TGFβi) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que las células NK TGFβi, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes para el ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de células NK TGFβi. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
9. Un padre/tutor legal o paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado y asentimiento por escrito, según corresponda.

Criterio de exclusión:

1. Participantes con evidencia de enfermedad diseminada, incluida enfermedad multifocal, enfermedad leptomeníngea difusa, diseminación del líquido cefalorraquídeo (LCR) o enfermedad extraneural.
2. Compromiso tumoral que requeriría inyección ventricular, tronco encefálico o fosa posterior o acceso a través de un ventrículo o riesgo de penetración ventricular para administrar las células NK TGFβi.
3. Participantes que solo se someten a biopsias con aguja (las biopsias abiertas son el requisito mínimo para la inscripción).
4. Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
5. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni en período de lactancia.
6. Participantes en tratamiento crónico con corticosteroides (excepto tratamiento de reemplazo).
7. Evidencia de infección activa no controlada o condiciones médicas intercurrentes inestables o graves.
8. Cualquier condición médica que impida la cirugía.
9. Tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (PT/INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 x LSN.
10. Los participantes con un trastorno conocido que afecta su sistema inmunitario, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o un trastorno autoinmune que requiera terapia sistémica citotóxica o inmunosupresora, no son elegibles.
11. Evidencia de diátesis hemorrágica o uso de medicación anticoagulante o cualquier medicamento que pueda aumentar el riesgo de hemorragia. Si el medicamento se puede suspender > 1 semana antes de la infusión de células NK, entonces el sujeto puede ser elegible luego de consultar con los presidentes del estudio.
12. Participantes con enfermedades sistémicas o graves significativas que incluyen, entre otras: insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica, enfermedad renal o insuficiencia renal, trasplante de órganos o trastorno psiquiátrico significativo.
13. Antecedentes o diagnóstico actual de cualquier afección médica o psicológica que, en opinión del investigador, podría interferir con la capacidad de los participantes para participar o la incapacidad para obtener el consentimiento informado debido a problemas psiquiátricos o médicos complicados.

Nota importante: Los criterios de elegibilidad enumerados anteriormente se interpretan literalmente y no se pueden renunciar.