Phase-2-Studie mit Azeliragon bei MGMT-unmethyliertem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• 1. Histopathologisch gesicherte Diagnose eines IDH-Wildtyp-Glioblastoms (GBM, WHO-Grad 4) gemäß der WHO-Klassifikation 2021 (einschließlich Subtypen wie Gliosarkom).

  2. Die Diagnose muss durch offene Biopsie oder Tumorresektion gestellt werden. Patienten, bei denen nur eine stereotaktische Biopsie durchgeführt wurde, sind nicht teilnahmeberechtigt.

  3. Supratentorielle Lage. 4. Die Methylierung des MGMT-Promotors ist laut lokalen CLIA-zertifizierten kommerziellen Labortests negativ.

  5. Muss sich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch den Patienten von den Auswirkungen einer Operation, einer postoperativen Infektion und anderen Komplikationen erholt haben und festgestellt wird, dass er zur Teilnahme an der Studie berechtigt ist, da er laut PI und Unterprüfer als teilnahmeberechtigt gilt.

  6. ≥ 18 Jahre alt. 7. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60. 8. Präoperativ und postoperativ muss eine diagnostische kontrastmittelverstärkte MRT- oder CT-Untersuchung (falls keine MRT verfügbar ist) des Gehirns durchgeführt werden. Der postoperative Scan muss innerhalb von 21 Tagen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn der Strahlentherapie durchgeführt werden. Präoperative und postoperative Scans müssen vom gleichen Typ sein. Wenn CT-Scans perioperativ durchgeführt wurden, sollte vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine CT durchgeführt werden.

  9. Die Studientherapie muss ≤ 7 Wochen nach der letzten Hirntumoroperation beginnen.

  10. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/mm3;
  • Nicht transfundierte Thrombozytenzahl ≥ 75.000 Zellen/mm3;
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl (Hinweis: Der Einsatz von Transfusionen oder anderen Eingriffen zur Erreichung von Hgb > 9,0 g/dl ist akzeptabel);
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3x ULN 11. • Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung
  • Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) vorliegt, müssen die Patienten eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und die HIV-Viruslast darf innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss nicht mehr nachweisbar sein.
  • Wenn in der Vergangenheit eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten ist, müssen die Patienten entweder behandelt worden sein oder eine supprimierende Therapie erhalten (wie angegeben) und die HBV-Viruslast darf nicht nachweisbar sein.

  • Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vorliegt, müssen die Patienten behandelt worden sein und die HCV-Viruslast darf nicht nachweisbar sein.

    12. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die sich nicht in den Wechseljahren befinden oder chirurgisch sterilisiert sind) müssen bereit sein, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (z. B. hormonelle Verhütungsmittel, Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, Kondom mit Spermizid, oder Abstinenz) für die Dauer der Studie. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren 13. Der Patient wurde über die Art der Studie informiert und hat der Teilnahme an der Studie zugestimmt und vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten die Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnet (gesetzlich bevollmächtigter Vertreter zulässig).

Ausschlusskriterien:

1. Frühere invasive Malignität (außer nicht-melanomatöser Hautkrebs), es sei denn, sie ist krankheitsfrei oder erfordert seit ≥ 3 Jahren keine aktive Therapie. (Zulässig sind beispielsweise Carcinoma in situ der Brust, der Mundhöhle und des Gebärmutterhalses.)
2. Vorherige kraniale RT oder RT am Kopf und Hals, wo es zu möglichen Feldüberlappungen kommen kann.
3. Vorherige Anwendung von Carmustin-Wafern (Gliadel) oder einer anderen intratumoralen oder intrakavitären Behandlung.
4. Wiederkehrende oder multizentrische Erkrankung. Eine multizentrische Erkrankung ist definiert als mehrere separate Tumorbereiche ohne zusammenhängende T2-Signalanomalie.
5. Infratentorielle Erkrankung oder metastasierende Erkrankung außerhalb des Gehirns.
6. Bekannte IDH-Mutation. Der IDH-Status konnte entweder durch Immunhistochemie oder Sequenzierung gemäß der routinemäßigen klinischen Versorgung bestimmt werden.
7. Patienten mit einer schwerwiegenden aktiven Infektion (z. B. einer Wundinfektion, die parenterale Antibiotika erfordert) zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten, eine protokollierte Behandlung zu erhalten, beeinträchtigen würden
8. Patienten mit einer Erkrankung (z. B. psychologischer, geografischer usw.), die die Einhaltung des Protokolls nicht zulässt.
9. Patienten, die CYP 2C8-Inhibitoren erhalten, siehe Abschnitt 6.3
10. Der Patient ist nicht bereit oder nicht in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Selbstverabreichung oraler Medikamente
11. Patienten mit einer Magen-Darm-Erkrankung, die das Schlucken oder die Aufnahme beeinträchtigen könnte
12. Schwanger oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen. Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, oder Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, bei denen entweder die Frau oder der Mann nicht bereit ist, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Azeliragon eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden

13. Patienten mit gleichzeitiger Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Verwendung eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn. Patienten, die an nicht-interventionellen klinischen Studien teilnehmen (z. B. Lebensqualität, Bildgebung, Beobachtungsstudien, Folgestudien usw.), sind unabhängig vom Zeitpunkt der Teilnahme teilnahmeberechtigt

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