Verwendung von Vitamin D als adjuvante Behandlung bei Kindern mit chronischer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (MansouraU)

Einführung

Immunthrombozytopenie ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Blutplättchen vom Immunsystem des Wirts angegriffen werden. Eine Erschöpfung der Blutplättchen tritt auf, wenn Autoantikörper, die auf Glykoproteine ​​(αIIb-β3 und GPIb) auf der Oberfläche von Blutplättchen abzielen, die Zellen opsonieren, was zur Zerstörung durch Makrophagen führt. Diese Antikörper können auch an Megakaryozyten binden und deren vollständige Reifung verhindern, was zu einer verringerten Thrombozytenproduktion führt.

ITP im Kindesalter ist durch eine isolierte Thrombozytopenie gekennzeichnet (Thrombozytenzahl <100.000/Mikroliter mit normaler Anzahl weißer Blutkörperchen, Hämoglobin und Blutausstrich).

Die Inzidenz von ITP bei Kindern beträgt etwa 4–8 pro 100.000 Personenjahr. Bei 50–65 % der Kinder mit ITP wird eine kürzlich aufgetretene Viruserkrankung beschrieben. Das Höchstalter liegt bei 1–4 Jahren. ITP scheint häufiger im Spätwinter und Frühling nach der Hochsaison viraler Atemwegserkrankungen aufzutreten.

ITP kann nach Krankheitsdauer klassifiziert werden in: neu diagnostiziert (0–3 Monate), persistierend (>3–12 Monate) oder chronisch (>12 Monate). Der Begriff „refraktär“ wird für Patienten verwendet, bei denen nach einer Splenektomie keine Besserung eintrat.

Die derzeitige Behandlung umfasst intravenöse Kortikosteroide, die in 50 bis 80 % der Fälle wirksam sind. Wenn die Behandlung jedoch abgebrochen wird, beträgt die Remissionsrate nur 10 bis 30 %. Immunsuppressiva wie Mycophenolatmofetil und Azathioprin, Cyclophosphamid und intravenöses Immunglobulin (IVIg).

Anti-D-Immunglobulin, das nur RhD-positiven Personen verabreicht werden kann und somit die Behandlungsmöglichkeiten für RhD-negative Personen einschränkt. Rituximab wurde ebenfalls ausprobiert und Kombinationen von Therapien wurden mit einigem Erfolg eingesetzt.

Wenn Patienten auf medikamentöse Behandlungen nicht ansprechen, ist die Splenektomie eine Zweitlinienoption; Zwei Drittel der Patienten, die sich wegen ITP einer Splenektomie unterziehen, sprechen auf die Behandlung an. Bei diesem chirurgischen Eingriff können jedoch Komplikationen wie Blutungen, Abszesse, Sepsis, Thrombosen und Tod auftreten, und bei durchschnittlich 15 % der Patienten kommt es zu einem Rückfall der ITP.

Vitamin D (VD) oder 1,25-Dihydroxyvitamin D ist möglicherweise ein wirksamer Immunmodulator und könnte potenziell bei vielen Autoimmunerkrankungen therapeutisch eingesetzt werden. Im Jahr 1991 fanden Forscher heraus, dass die Produktion von Interleukin (IL)-6 und IL-2 in Zellkulturen durch 1,25(OH)2D3 verringert war.

Es wurde postuliert, dass 1,25(OH) 2D3 die Produktion und Funktion von IL-6 hemmen und somit die Lymphozytenfunktionen regulieren könnte. Es ist bekannt, dass die Aktivierung der Vitamin-D-Rezeptoren (VDRs) die Transkriptionsmuster, Proliferation und Differenzierung von Immunzellen über mehrere intrazelluläre Wege verändert. Sowohl CD4+- als auch CD8+-Lymphozyten enthalten erhebliche Mengen an VDRs, und daher ist der Schluss naheliegend, dass 1,25(OH)2D3 eine Rolle bei der Regulierung der Immunantwort spielen könnte.

Ein VD-Mangel tritt sehr häufig bei Kindern mit entweder neu diagnostizierter oder chronischer ITP-Form auf. Es wurde auch über einen Zusammenhang zwischen Hypovitaminose D und einer höheren Inzidenz von Infektionen und Autoimmunerkrankungen berichtet.

Es besteht ein umgekehrter Zusammenhang zwischen den TNF-α- und VD-Spiegeln in einer gesunden Bevölkerung und es gibt einen schützenden Zusammenhang für VD gegen entzündliche Erkrankungen wie entzündliche Herzerkrankungen und rheumatoide Arthritis. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Beziehung zwischen VD und TNF-α genau zu charakterisieren. Eine Vitamin-D-Therapie kann als Ergänzung zu Anti-TNF-α bei Autoimmunerkrankungen wie ITP vielversprechend sein.

Ziel der Arbeit:

Bewertung der Wirksamkeit einer VD-Supplementierung als adjuvante Therapie bei Kindern mit chronischer ITP und ihrer Auswirkung auf die Thrombozytenzahl und den Blutungsscore.

Forschungslücke:

Nach unserem besten Wissen gibt es keine früheren Studien zur Bewertung der Wirkung einer VD-Supplementierung bei Kindern mit chronischer ITP (nur Fallberichte).

Patienten und Methoden

Eine randomisierte kontrollierte Studie wird im Zeitraum 2023 bis 2024 durchgeführt.

1. -Studiendesign:

   Interventionelle Fall-Kontroll-Studie (im Laufe der Zeit wird jeder Teilnehmer randomisiert und in zufälliger Reihenfolge in einen der beiden Studienarme aufgenommen).

2. - Teilnehmer:

   A – Einschlusskriterien:

   • Kinder von 1 Jahr bis 18 Jahren.
   • Bei mir wurde chronische ITP diagnostiziert.
   • Thrombozytenzahl <100.000/Mikroliter.

   B- Ausschlusskriterien:

   ● Andere Ursachen für Thrombozytopenie.

   ● Akute und anhaltende ITP.

   ● Dysmorphes Merkmal.

   ● Patienten mit anderen Komorbiditäten.

3. -Studienort:

Mansoura University Children Hospital – Hämatologische Ambulanz. 4- Studiendauer:

Über ein Jahr von 2023 bis 2024

5- Studienmethodik:

A-Randomisierung:

1. Vorgehensweise: Einfach.
2. Geheimhaltung der Zuordnung: Verwendung eines fortlaufend nummerierten, versiegelten Umschlags. 3- Stichprobengröße: Pilotstudie.

B- Patientengruppen:

Patienten mit chronischer ITP im Alter von 1 Jahr bis 18 Jahren. in dieser Studie werden in 2 Gruppen eingeteilt ● Gruppe A: Alle Patienten mit VIT-D-Mangel (der bevorzugte Wert für 25(OH)D wird mittlerweile von vielen Experten mit >30 ng/ml empfohlen) erhalten zusätzlich Vitamin D3(NIVAGEN). Vitamin D3 (Cholecalciferol 50.000 IE) oral einmal wöchentlich über 3 Monate als adjuvante Therapie in Kombination mit der Behandlung von ITP.

● Gruppe B: Patienten in dieser Gruppe haben einen ausreichenden VIT-D-Spiegel und werden in zwei Gruppen eingeteilt:

• Gruppe 1 B: erhält ihre Standardbehandlung für ITP mit VIT D.
• Gruppe 2 B: erhält ihre Standardbehandlung für ITP ohne VIT D.

Jeder Patient in Gruppe A und Gruppe 1b erhält Patientenmilchprodukte, um die Compliance des Patienten zu dokumentieren:

1. Bei Patienten, von denen angenommen wird, dass sie mehr als 75 % der wöchentlichen oralen VD erfüllen, wird ihre Compliance berücksichtigt (gute Compliance).
2. Patienten, die 50–75 % erfüllen, werden berücksichtigt (faire Compliance).
3. Patienten, die <50 % erfüllen, werden berücksichtigt (schlechte Compliance).

C- Anamnese und Untersuchung:

1. Alter.
2. Sex.
3. Dauer der Krankheit.

4. Blutungsscore: Jeder Patient wird auf Blutungsmanifestationen untersucht. Für alle Patienten wird ein Blutungsscore erstellt und die Wachstumsparameter der Patienten gemäß Tabelle (1) beurteilt. Tabelle (1): Skala von Bolton-Maggs und Moon – für den Schweregrad von Blutung.

   Keine/leicht ▪ Überhaupt keine Blutungen oder Blutergüsse, Petechien, gelegentlich leichte Epistaxis mit sehr geringer oder keiner Beeinträchtigung des täglichen Lebens.

   Mäßig ▪ Schwerwiegendere Hautmanifestation mit etwas Schleimhautblutung und lästigerer Epistaxis oder Menorrhagie.

   Schwere ▪ Blutungsepisoden (Epistaxis, Melena, Menorrhagie und – oder intrakranielle Blutung), die eine Krankenhauseinweisung und – oder Bluttransfusion erfordern, d. h. Symptome, die die Lebensqualität ernsthaft beeinträchtigen.

5. Aktuelle Behandlung.
6. Untersuchung auf Anzeichen von Blutungen.

D-Laborbeurteilung:

• Komplettes Blutbild zu Beginn der Studie, dann monatlich.
• Schätzung des Vitamin-D-Spiegels durch ELISA.

Ethische Betrachtung:

Die Privatsphäre wurde durch die Identifizierung der Patienten anhand codierter Nummern gewahrt und alle privaten Daten der Patienten wie Name, Adresse und Telefonnummern tauchten nicht in der Forschung auf, stattdessen wurde eine Codenummer zur Identifizierung des Forschungsteilnehmers zugewiesen.

Das Studienprotokoll muss vom Institutional Review Board der medizinischen Fakultät der Mansoura-Universität genehmigt werden.

Dem Teilnehmer wurden die Vorzüge der Studie erläutert.

Die an der Studie beteiligten Probanden hatten das Recht, jederzeit aus der Studie auszusteigen.

Eine Einverständniserklärung aller Eltern vor der Aufnahme ihrer Kinder in die Studie.

Statistische Analyse :

Alle Daten werden mit SPSS Version 20 erfasst, verarbeitet und analysiert. Quantitative Daten werden als Mittelwert ±SD für parametrisch und Median (Minimum – Maximum) für nichtparametrisch ausgedrückt, nach Prüfung der Normalität mit dem Kolmogrov-Smirnov-Test. Kategoriale Variablen werden sein

beschrieben als Anzahl und Prozentsatz. Je nach Daten wird der entsprechende statistische Test angewendet. Alle Tests sind zweiseitig und der P-Wert wird als signifikant < 0,05 angesehen.