Klinisches Studienprotokoll zur IAV-induzierten Remission, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie mit MDCyta+Ven bei ND-AML

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, multizentrische, offene, einarmige klinische Studie mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit der Idarubicin- und Cytarabin-Induktion, gefolgt von einer Cytarabin-Konsolidierungstherapie in mittlerer Dosierung, bei neu diagnostizierter AML bei Erwachsenen zu beobachten und zu bewerten. Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Idarubicin- und Cytarabin-Kombinationstherapie mit anschließender Cytarabin-Konsolidierung in mittlerer Dosis bei neu diagnostizierter AML bei Erwachsenen zu verstehen und Leitlinien für die klinische Praxis bereitzustellen.

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene bösartige Erkrankung hämatopoetischer Stamm-/Vorläuferzellen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert AML als einen myeloischen Tumor, bei dem primitive Zellen 20 % oder mehr im peripheren Blut oder Knochenmark ausmachen. Darüber hinaus ist sie die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen und die zehnthäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit. Die Behandlung von AML besteht aus einer Induktionstherapie und einer Konsolidierungstherapie (einschließlich Chemotherapie und hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT)).

Am häufigsten wird die 3+7-Therapie angewendet. Im Jahr 2018 führte unser Zentrum eine retrospektive Analyse von 242 neu diagnostizierten AML-Patienten durch, die mit dem Standard-IA-Regime behandelt wurden, wobei die Wirksamkeit und Nebenwirkungen bewertet und eine prognostische Faktoranalyse durchgeführt wurden. Die Studienergebnisse zeigten, dass die CR-Rate eines Zyklus der IA-Induktionstherapie 81,28 % betrug; Nach wiederholter Induktionstherapie erreichte die CR-Rate 92,34 %, was bestätigt, dass die Induktionstherapie mit dem IA-Regime eine hohe CR-Rate aufweist, was mit vielen Literaturberichten übereinstimmt.

Die FDA hat die Kombinationstherapie von Venetoclax und Decitabin/Azacitidin für ältere (>60 Jahre alte) neu diagnostizierte AML-Patienten zugelassen, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen. Venetoclax, der erste weltweit erhältliche hochselektive BCL-2-Inhibitor, ist ein BH3-Mimetikum, das selektiv an das BCL-2-Protein bindet, proapoptotische Proteine, die ursprünglich an BCL-2 gebunden waren, verdrängt und freisetzt und so effektiv Apoptose in Tumorzellen induziert.

Derzeit haben präklinische Studien bestätigt, dass die Kombination von Idarubicin und Cytarabin mit Venetoclax eine synergistische Wirkung bei der Antitumorbehandlung von AML hat. Auf dieser Grundlage wurden in die CAVEAT-Studie 51 neu diagnostizierte primäre oder sekundäre AML-Patienten im Alter von ≥65 Jahren einbezogen, die zuvor keine intensive Therapie erhalten hatten (einschließlich AML-Patienten mit monosomalem Karyotyp im Alter von ≥60 Jahren). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 72 Jahre. Das Behandlungsschema für die Induktions- und Konsolidierungstherapie umfasste Idarubicin, Cytarabin und Venetoclax (mit reduzierter Intensität für Idarubicin und Cytarabin). Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 72 % und das mittlere Gesamtüberleben (OS) betrug 11,2 Monate. Im Vergleich zur sekundären AML hatten Patienten mit primärer AML ein längeres mittleres OS (31,3 Monate vs. 6,1 Monate). Zu den häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen zählten fieberhafte Neutropenie (55 %), Sepsis (35 %) und Durchfall (35 %). Diese Studien legen nahe, dass die Kombination von Idarubicin, Cytarabin und Venetoclax bei älteren, fitten AML-Patienten sicher und verträglich ist und zu höheren Remissionsraten und einem längeren Überleben führen kann. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen teilweise auch die Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Cytarabin und Idarubicin für die Induktionschemotherapie bei älteren AML-Patienten.

Angesichts der günstigen Ansprechraten und Überlebensvorteile, die durch die Kombination von VEN und IA bei älteren Patienten mit primärer AML erzielt werden, planen wir die Entwicklung einer prospektiven, einarmigen, multizentrischen explorativen klinischen Studie, um die Wirksamkeit und Sicherheit der IA-basierten Induktion zu bestimmen kombiniert mit VEN (IAV-Regime), gefolgt von einer Konsolidierungstherapie mit Cytarabin und Venetoclax in mittlerer Dosierung bei neu diagnostizierten erwachsenen AML-Patienten. Ziel dieser Studie ist es, evidenzbasierte Unterstützung für neuartige Induktions- und Konsolidierungsbehandlungsstrategien für diese Patientengruppe bereitzustellen.

In dieser Studie planen wir auch, die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Idarubicin, Cytarabin und Venetoclax als Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie mit Cytarabin und Venetoclax in mittlerer Dosierung, bei neu diagnostizierten erwachsenen AML-Patienten zu bewerten. Ziel ist es, diesen Patienten eine sicherere und wirksamere Behandlungsmöglichkeit zu bieten.

Nach der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung werden junge, neu diagnostizierte/für eine Intensivtherapie geeignete AML-Patienten verschiedenen Untersuchungen unterzogen, die während des Screening-Zeitraums festgelegt wurden. Alle berechtigten Teilnehmer, die die Ausschlusskriterien nicht erfüllen, sollten zu Studienbeginn und an den Tagen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 und 21 während der Induktionsbehandlungsphase sowie an den Tagen 1 und 21 nachuntersucht werden jeden Zyklus während der Konsolidierungsbehandlungsphase. Zur Beurteilung und Überwachung sollten auch Nachuntersuchungen zum Zeitpunkt des Abbruchs der Studie oder am Ende der Studie durchgeführt werden.

Nach der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung werden junge AML-Patienten, die neu diagnostiziert wurden und für eine Intensivtherapie geeignet sind, einem Screening und verschiedenen Tests unterzogen, die während des Screening-Zeitraums festgelegt wurden. Alle teilnahmeberechtigten Teilnehmer, die die Ausschlusskriterien nicht erfüllen, werden zu Studienbeginn und an den Tagen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 und 21 während der Induktionstherapiephase sowie am ersten und einundzwanzigsten beurteilt Tag jedes Zyklus während der Konsolidierungstherapiephase. Nachuntersuchungen werden zum Zeitpunkt des Entzugs/Studienabschlusses durchgeführt.

Spezifischer Behandlungsplan:

Induktionstherapie:

Venetoclax: 100 mg am Tag 1, 200 mg am Tag 2, 400 mg an den Tagen 3–8; orale Verabreichung. Idarubicin: 10–12 mg/m2 an den Tagen 1–3; intravenöse Infusion. Cytarabin: 100 mg/m2 an den Tagen 1–7; intravenöse Infusion oder subkutane Injektion.

Konsolidierungstherapie nach Remission:

Venetoclax: 400 mg an den Tagen 1–7; orale Verabreichung. Cytarabin: 2 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1–3; intravenöse Infusion. Insgesamt vier Zyklen. Patienten, die während des Behandlungsprozesses die Kriterien für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erfüllen, können sich einer ASCT unterziehen. Patienten, die die Transplantationskriterien erfüllen und einen geeigneten Spender haben, können sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-) unterziehen. HSCT).