Protocollo di studio clinico sulla remissione indotta da IAV seguita da terapia di consolidamento con MDCyta+Ven in ND-AML

Si tratta di uno studio clinico prospettico, multicentrico, in aperto, a braccio singolo volto a osservare e valutare l'efficacia e la sicurezza dell'induzione con idarubicina e citarabina seguita da una terapia di consolidamento con dose intermedia di citarabina nella leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi negli adulti. I risultati di questo studio aiuteranno a comprendere l’efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione con idarubicina e citarabina seguita dal consolidamento con dose intermedia di citarabina nella leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi negli adulti, fornendo indicazioni per la pratica clinica.

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia eterogenea delle cellule staminali/progenitrici emopoietiche. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce la LMA come un tumore mieloide con cellule primitive che rappresentano il 20% o più nel sangue periferico o nel midollo osseo. È anche la leucemia acuta più comune negli adulti e la decima causa di decessi correlati al cancro in tutto il mondo. Il trattamento per la leucemia mieloide acuta consiste nella terapia di induzione e nella terapia di consolidamento (inclusa la chemioterapia e il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)).

Il regime più comunemente utilizzato è il regime 3+7. Nel 2018, il nostro centro ha condotto un'analisi retrospettiva di 242 pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con il regime IA standard, valutandone l'efficacia e le reazioni avverse e conducendo un'analisi dei fattori prognostici. I risultati dello studio hanno mostrato che il tasso di CR di un ciclo di terapia di induzione con regime IA era dell’81,28%; dopo terapia di induzione ripetuta, il tasso di CR ha raggiunto il 92,34%, confermando che la terapia di induzione con regime IA ha un tasso di CR elevato, in linea con molti rapporti della letteratura.

La FDA ha approvato la terapia di combinazione di Venetoclax e Decitabina/Azacitidina per i pazienti anziani (>60 anni) con LMA di nuova diagnosi che non possono essere sottoposti a chemioterapia intensiva. Venetoclax, il primo inibitore altamente selettivo di BCL-2 disponibile a livello globale, è un mimetico di BH3 che si lega selettivamente alla proteina BCL-2, spiazzando e rilasciando proteine ​​pro-apoptotiche originariamente legate a BCL-2, inducendo efficacemente l'apoptosi nelle cellule tumorali.

Attualmente, studi preclinici hanno confermato che la combinazione di idarubicina e citarabina con venetoclax ha un effetto sinergico nel trattamento antitumorale della leucemia mieloide acuta. Sulla base di ciò, lo studio CAVEAT ha incluso 51 pazienti con LMA primaria o secondaria di nuova diagnosi di età ≥ 65 anni che non avevano precedentemente ricevuto terapia intensiva (compresi pazienti con LMA con cariotipo monosomico di età ≥ 60 anni). L’età media dei pazienti era di 72 anni. Il regime di trattamento per la terapia di induzione e consolidamento comprendeva idarubicina, citarabina e venetoclax (con intensità ridotta per idarubicina e citarabina). Il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 72% e la sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 11,2 mesi. Rispetto alla leucemia mieloide acuta secondaria, i pazienti con leucemia mieloide acuta primaria avevano un’OS mediana più lunga (31,3 mesi contro 6,1 mesi). Le reazioni avverse non ematologiche più comuni includevano neutropenia febbrile (55%), sepsi (35%) e diarrea (35%). Questi studi suggeriscono che la combinazione di idarubicina, citarabina e venetoclax è sicura e tollerabile nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta e può fornire tassi di remissione più elevati e una sopravvivenza più lunga. I risultati di questo studio confermano anche in parte la sicurezza di venetoclax in combinazione con citarabina e idarubicina per la chemioterapia di induzione nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta.

Considerati i tassi di risposta favorevoli e i benefici in termini di sopravvivenza ottenuti con la combinazione di VEN e IA nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta primaria, prevediamo di progettare uno studio clinico esplorativo prospettico, a braccio singolo, multicentrico per determinare l’efficacia e la sicurezza dell’induzione basata su IA. regime combinato con VEN (regime IAV) seguito da terapia di consolidamento con citarabina a dose intermedia e venetoclax in pazienti adulti con LMA di nuova diagnosi. Questo studio mira a fornire un supporto basato sull’evidenza per nuove strategie di trattamento di induzione e consolidamento per questa popolazione di pazienti.

In questo studio, intendiamo anche valutare l'efficacia e la sicurezza della combinazione di idarubicina, citarabina e venetoclax come terapia di induzione seguita da terapia di consolidamento con citarabina a dose intermedia e venetoclax in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi. L’obiettivo è fornire un’opzione terapeutica più sicura ed efficace per questi pazienti.

Dopo aver firmato il modulo di consenso informato, i giovani pazienti con LMA di nuova diagnosi/idonei alla terapia intensiva saranno sottoposti a vari esami come specificato durante il periodo di screening. Tutti i partecipanti idonei che non soddisfano i criteri di esclusione devono essere seguiti al basale e nei giorni 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 e 21 durante la fase di trattamento di induzione e nei giorni 1 e 21 del ogni ciclo durante la fase di trattamento di consolidamento. Le visite di follow-up dovrebbero essere condotte anche al momento del ritiro dallo studio o al termine dello studio per la valutazione e il monitoraggio.

Dopo aver firmato il modulo di consenso informato, i giovani pazienti affetti da LMA di nuova diagnosi/idonei alla terapia intensiva saranno sottoposti a screening e vari test come specificato durante il periodo di screening. Tutti i partecipanti idonei che non soddisfano i criteri di esclusione saranno valutati al basale e ai giorni 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 e 21 durante la fase di terapia di induzione, nonché il primo e il ventunesimo giorno di ogni ciclo durante la fase di terapia di consolidamento. Le visite di follow-up saranno condotte al momento del ritiro/completamento dello studio.

Piano di trattamento specifico:

Terapia di induzione:

Venetoclax: 100 mg il giorno 1, 200 mg il giorno 2, 400 mg i giorni 3-8; somministrazione orale. Idarubicina: 10-12 mg/m2 nei giorni 1-3; infusione endovenosa. Citarabina: 100 mg/m2 nei giorni 1-7; infusione endovenosa o iniezione sottocutanea.

Terapia di consolidamento dopo la remissione:

Venetoclax: 400 mg nei giorni 1-7; somministrazione orale. Citarabina: 2 g/m2 ogni 12 ore nei giorni 1-3; infusione endovenosa. Quattro cicli in totale. I pazienti che soddisfano i criteri per il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) durante il processo di trattamento possono essere sottoposti ad ASCT. I pazienti che soddisfano i criteri di trapianto e hanno un donatore adatto possono sottoporsi a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo- HSCT).