Kliniskt studieprotokoll för IAV-inducerad remission följt av konsolideringsterapi med MDCyta+Ven i ND-AML

Detta är en prospektiv, multicenter, öppen, enarmad klinisk studie som syftar till att observera och utvärdera effektiviteten och säkerheten av induktion av idarubicin och cytarabin följt av medeldosbehandling av cytarabinkonsolidering vid nydiagnostiserat AML hos vuxna. Resultaten av denna studie kommer att hjälpa till att förstå effektiviteten och säkerheten av kombinationsbehandling med idarubicin och cytarabin följt av cytarabinkonsolidering med mellandos i nydiagnostiserat AML för vuxna, vilket ger vägledning för klinisk praxis.

Akut myeloid leukemi (AML) är en heterogen hematopoetisk stam-/progenitorcellmalignitet. Världshälsoorganisationen (WHO) definierar AML som en myeloid tumör med primitiva celler som står för 20 % eller mer i perifert blod eller benmärg. Det är också den vanligaste akuta leukemin hos vuxna och den tionde vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall i världen. Behandlingen av AML består av induktionsterapi och konsolideringsterapi (inklusive kemoterapi och hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)).

Det vanligaste är 3+7-kuren. Under 2018 genomförde vårt center en retrospektiv analys av 242 nydiagnostiserade AML-patienter som behandlats med standard IA-regimen, utvärderade dess effekt och biverkningar och genomförde prognostisk faktoranalys. Studieresultaten visade att CR-frekvensen för en kur med IA-induktionsterapi var 81,28 %; efter upprepad induktionsterapi nådde CR-frekvensen 92,34 %, vilket bekräftar att IA-induktionsterapin har en hög CR-frekvens, i överensstämmelse med många litteraturrapporter.

FDA har godkänt kombinationsbehandlingen av Venetoclax och Decitabin/Azacitidin för äldre (>60 år gamla) nydiagnostiserade AML-patienter som inte är berättigade till intensiv kemoterapi. Venetoclax, den första högselektiva BCL-2-hämmaren som är tillgänglig globalt, är en BH3-härmare som selektivt binder till BCL-2-proteinet, förskjuter och frisätter pro-apoptotiska proteiner som ursprungligen var bundna till BCL-2, vilket effektivt inducerar apoptos i tumörceller.

För närvarande har prekliniska studier bekräftat att kombinationen av idarubicin och cytarabin med venetoclax har en synergistisk effekt vid antitumörbehandling av AML. Baserat på detta inkluderade CAVEAT-studien 51 nydiagnostiserade primära eller sekundära AML-patienter i åldern ≥65 år som inte tidigare fått intensiv terapi (inklusive AML-patienter med monosomal karyotyp i åldern ≥60 år). Medianåldern för patienterna var 72 år. Behandlingsregimen för induktions- och konsolideringsterapi inkluderade idarubicin, cytarabin och venetoclax (med reducerad intensitet för idarubicin och cytarabin). Den totala svarsfrekvensen (ORR) var 72 % och medianöverlevnaden (OS) var 11,2 månader. Jämfört med sekundär AML hade patienter med primär AML en längre medianoperation (31,3 månader mot 6,1 månader). De vanligaste icke-hematologiska biverkningarna inkluderade febril neutropeni (55 %), sepsis (35 %) och diarré (35 %). Dessa studier tyder på att kombinationen av idarubicin, cytarabin och venetoclax är säker och tolererbar hos äldre vältränade AML-patienter och kan ge högre remissionsfrekvenser och längre överlevnad. Resultaten av denna studie bekräftar också delvis säkerheten av venetoclax i kombination med cytarabin och idarubicin för induktionskemoterapi hos äldre AML-patienter.

Med tanke på de gynnsamma svarsfrekvenserna och överlevnadsfördelarna som uppnås med kombinationen av VEN och IA hos äldre patienter med primär AML, planerar vi att utforma en prospektiv, enarmad, multicenter explorativ klinisk studie för att fastställa effektiviteten och säkerheten av den IA-baserade induktionen regim kombinerad med VEN (IAV-regim) följt av konsolideringsterapi med mellandos cytarabin och venetoclax hos nydiagnostiserade vuxna AML-patienter. Denna studie syftar till att ge evidensbaserat stöd för nya induktions- och konsolideringsbehandlingsstrategier för denna patientpopulation.

I denna studie planerar vi också att utvärdera effektiviteten och säkerheten av kombinationen av idarubicin, cytarabin och venetoclax som induktionsterapi följt av konsolideringsterapi med mellandos cytarabin och venetoclax hos nydiagnostiserade vuxna AML-patienter. Syftet är att ge ett säkrare och effektivare behandlingsalternativ för dessa patienter.

Efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke kommer unga nydiagnostiserade/berättigade AML-patienter för intensiv terapi att genomgå olika undersökningar enligt specifikation under screeningsperioden. Alla kvalificerade deltagare som inte uppfyller uteslutningskriterierna bör följas upp vid baslinjen och dagarna 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 och 21 under induktionsbehandlingsfasen och dag 1 och 21 i varje cykel under konsolideringsbehandlingsfasen. Uppföljningsbesök bör också göras vid tidpunkten för utträde från studien eller i slutet av studien för bedömning och övervakning.

Efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke kommer unga nydiagnostiserade/lämpade för intensivbehandling AML-patienter att genomgå screening och olika tester enligt specifikation under screeningsperioden. Alla kvalificerade deltagare som inte uppfyller uteslutningskriterierna kommer att bedömas vid baslinjen och på dagarna 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 och 21 under induktionsterapifasen och på den första och tjugoförsta dag för varje cykel under konsolideringsterapifasen. Uppföljningsbesök kommer att genomföras vid tidpunkten för tillbakadragandet/studiens slutförande.

Specifik behandlingsplan:

Induktionsterapi:

Venetoclax: 100 mg dag 1, 200 mg dag 2, 400 mg dag 3-8; oral administrering.Idarubicin: 10-12mg/m2 dag 1-3; intravenös infusion.Cytarabin: 100mg/m2 dag 1-7; intravenös infusion eller subkutan injektion.

Konsolideringsterapi efter remission:

Venetoclax: 400mg dag 1-7; oral administrering.Cytarabin: 2g/m2 var 12:e timme dag 1-3; intravenös infusion.Totalt fyra cykler.Patienter som uppfyller kriterierna för autolog stamcellstransplantation (ASCT) under behandlingsprocessen kan genomgå ASCT.Patienter som uppfyller transplantationskriterierna och har en lämplig donator kan genomgå allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo- HSCT).