Klinisch onderzoeksprotocol van door IAV geïnduceerde remissie gevolgd door consolidatietherapie met MDCyta+Ven bij ND-AML

Dit is een prospectief, multicenter, open-label, eenarmig klinisch onderzoek gericht op het observeren en evalueren van de effectiviteit en veiligheid van inductie van idarubicine en cytarabine, gevolgd door consolidatietherapie met middeldosis cytarabine bij nieuw gediagnosticeerde AML bij volwassenen. De resultaten van dit onderzoek zullen helpen bij het begrijpen van de werkzaamheid en veiligheid van de combinatietherapie van idarubicine en cytarabine, gevolgd door consolidatie van middelmatige doses cytarabine bij nieuw gediagnosticeerde AML bij volwassenen, en zullen richtlijnen bieden voor de klinische praktijk.

Acute myeloïde leukemie (AML) is een heterogene hematopoëtische stam-/voorlopercelmaligniteit. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) definieert AML als een myeloïde tumor waarbij primitieve cellen 20% of meer uitmaken van het perifere bloed of beenmerg. Het is ook de meest voorkomende acute leukemie bij volwassenen en de tiende belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen wereldwijd. De behandeling van AML bestaat uit inductietherapie en consolidatietherapie (waaronder chemotherapie en hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)).

Het meest gebruikte regime is het 3+7-regime. In 2018 voerde ons centrum een ​​retrospectieve analyse uit van 242 nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten die werden behandeld met het standaard IA-regime, waarbij de werkzaamheid en bijwerkingen werden geëvalueerd en een prognostische factoranalyse werd uitgevoerd. Uit de onderzoeksresultaten bleek dat het CR-percentage van één kuur IA-inductietherapie 81,28% bedroeg; na herhaalde inductietherapie bereikte het CR-percentage 92,34%, wat bevestigt dat de inductietherapie met het IA-regime een hoog CR-percentage heeft, consistent met veel literatuurrapporten.

De FDA heeft de combinatietherapie van Venetoclax en Decitabine/Azacitidine goedgekeurd voor oudere (>60 jaar oud) nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie. Venetoclax, de eerste zeer selectieve BCL-2-remmer die wereldwijd beschikbaar is, is een BH3-mimetica die selectief bindt aan het BCL-2-eiwit, waardoor pro-apoptotische eiwitten die oorspronkelijk aan BCL-2 waren gebonden, worden vervangen en vrijgemaakt, waardoor apoptose in tumorcellen effectief wordt geïnduceerd.

Momenteel hebben preklinische onderzoeken bevestigd dat de combinatie van idarubicine en cytarabine met venetoclax een synergetisch effect heeft bij de antitumorbehandeling van AML. Op basis hiervan omvatte de CAVEAT-studie 51 nieuw gediagnosticeerde primaire of secundaire AML-patiënten van ≥65 jaar die niet eerder een intensieve therapie hadden gekregen (waaronder AML-patiënten met een monosomaal karyotype van ≥60 jaar). De mediane leeftijd van de patiënten was 72 jaar. Het behandelingsregime voor inductie- en consolidatietherapie omvatte idarubicine, cytarabine en venetoclax (met verminderde intensiteit voor idarubicine en cytarabine). Het totale responspercentage (ORR) was 72% en de mediane algehele overleving (OS) was 11,2 maanden. Vergeleken met secundaire AML hadden patiënten met primaire AML een langere mediane OS (31,3 maanden versus 6,1 maanden). De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen waren febriele neutropenie (55%), sepsis (35%) en diarree (35%). Deze onderzoeken suggereren dat de combinatie van idarubicine, cytarabine en venetoclax veilig en draaglijk is bij oudere fitte AML-patiënten, en kan zorgen voor hogere remissiepercentages en een langere overleving. De resultaten van dit onderzoek bevestigen ook gedeeltelijk de veiligheid van venetoclax in combinatie met cytarabine en idarubicine voor inductiechemotherapie bij oudere AML-patiënten.

Gezien de gunstige responspercentages en overlevingsvoordelen die worden bereikt met de combinatie van VEN en IA bij oudere patiënten met primaire AML, zijn we van plan een prospectief, eenarmig, multicenter verkennend klinisch onderzoek te ontwerpen om de werkzaamheid en veiligheid van de op IA gebaseerde inductie vast te stellen. gecombineerd met VEN (IAV-regime), gevolgd door consolidatietherapie met middeldosis cytarabine en venetoclax bij nieuw gediagnosticeerde volwassen AML-patiënten. Deze studie heeft tot doel evidence-based ondersteuning te bieden voor nieuwe inductie- en consolidatiebehandelingsstrategieën voor deze patiëntenpopulatie.

In deze studie zijn we ook van plan om de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van idarubicine, cytarabine en venetoclax als inductietherapie te evalueren, gevolgd door consolidatietherapie met middeldosis cytarabine en venetoclax bij nieuw gediagnosticeerde volwassen AML-patiënten. Het doel is om een ​​veiligere en effectievere behandelingsoptie voor deze patiënten te bieden.

Na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier zullen jonge, nieuw gediagnosticeerde/in aanmerking komende AML-patiënten voor intensieve therapie verschillende onderzoeken ondergaan zoals gespecificeerd tijdens de screeningsperiode. Alle in aanmerking komende deelnemers die niet aan de uitsluitingscriteria voldoen, moeten worden gevolgd bij aanvang en op dag 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 en 21 tijdens de inductiebehandelingsfase, en op dag 1 en 21 van de fase van de inductiebehandeling. elke cyclus tijdens de consolidatiebehandelingsfase. Vervolgbezoeken moeten ook plaatsvinden op het moment dat u zich terugtrekt uit het onderzoek of aan het einde van het onderzoek voor beoordeling en monitoring.

Na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier zullen jonge, nieuw gediagnosticeerde/geschikt voor intensieve therapie AML-patiënten screening en verschillende tests ondergaan zoals gespecificeerd tijdens de screeningperiode. Alle in aanmerking komende deelnemers die niet aan de uitsluitingscriteria voldoen, worden beoordeeld bij aanvang en op dag 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 en 21 tijdens de fase van de inductietherapie, en op de eerste en eenentwintigste dag. dag van elke cyclus tijdens de fase van de consolidatietherapie. Vervolgbezoeken zullen plaatsvinden op het moment van terugtrekking/voltooiing van het onderzoek.

Specifiek behandelplan:

Inductietherapie:

Venetoclax: 100 mg op dag 1, 200 mg op dag 2, 400 mg op dag 3-8; orale toediening. Idarubicine: 10-12 mg/m2 op dag 1-3; intraveneuze infusie. Cytarabine: 100 mg/m2 op dag 1-7; intraveneuze infusie of subcutane injectie.

Consolidatietherapie na remissie:

Venetoclax: 400 mg op dag 1-7; orale toediening. Cytarabine: 2 g/m2 elke 12 uur op dag 1-3; intraveneuze infusie. Vier cycli in totaal. Patiënten die tijdens het behandelingsproces aan de criteria voor autologe stamceltransplantatie (ASCT) voldoen, kunnen ASCT ondergaan. Patiënten die aan de transplantatiecriteria voldoen en een geschikte donor hebben, kunnen een allogene hematopoietische stamceltransplantatie ondergaan (allo- HSCT).