Klinisk undersøgelsesprotokol for IAV-induceret remission efterfulgt af konsolideringsterapi med MDCyta+Ven i ND-AML

Dette er et prospektivt, multicenter, åbent, enkeltarms klinisk studie, der har til formål at observere og evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​idarubicin og cytarabin-induktion efterfulgt af mellemdosis cytarabin-konsolideringsterapi i nydiagnosticeret voksen AML. Resultaterne af denne undersøgelse vil hjælpe med at forstå effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinationsbehandling med idarubicin og cytarabin efterfulgt af mellemdosis cytarabin-konsolidering i nydiagnosticeret voksen AML, hvilket giver vejledning til klinisk praksis.

Akut myeloid leukæmi (AML) er en heterogen hæmatopoietisk stam-/progenitorcelle-malignitet. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) definerer AML som en myeloid tumor med primitive celler, der tegner sig for 20 % eller mere i perifert blod eller knoglemarv. Det er også den mest almindelige akutte leukæmi hos voksne og den tiende hyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald på verdensplan. Behandling af AML består af induktionsterapi og konsolideringsterapi (herunder kemoterapi og hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)).

Den mest anvendte er 3+7-kuren. I 2018 gennemførte vores center en retrospektiv analyse af 242 nydiagnosticerede AML-patienter, der blev behandlet med standard IA-regimen, evaluerede dets effektivitet og bivirkninger og udførte prognostisk faktoranalyse. Undersøgelsesresultaterne viste, at CR-raten for et forløb med IA-regimen induktionsterapi var 81,28 %; efter gentagen induktionsterapi nåede CR-raten 92,34 %, hvilket bekræfter, at IA-regimets induktionsterapi har en høj CR-rate, i overensstemmelse med mange litteraturrapporter.

FDA har godkendt kombinationsbehandlingen af ​​Venetoclax og Decitabin/Azacitidin til ældre (>60 år) nydiagnosticerede AML-patienter, som ikke er berettiget til intensiv kemoterapi. Venetoclax, den første meget selektive BCL-2-hæmmer, der er tilgængelig globalt, er et BH3-mimetikum, der selektivt binder til BCL-2-proteinet, fortrænger og frigiver pro-apoptotiske proteiner, der oprindeligt var bundet til BCL-2, hvilket effektivt inducerer apoptose i tumorceller.

I øjeblikket har prækliniske undersøgelser bekræftet, at kombinationen af ​​idarubicin og cytarabin med venetoclax har en synergistisk effekt i antitumorbehandlingen af ​​AML. Baseret på dette omfattede CAVEAT-studiet 51 nydiagnosticerede primære eller sekundære AML-patienter i alderen ≥65 år, som ikke tidligere havde modtaget intensiv behandling (inklusive AML-patienter med monosomal karyotype i alderen ≥60 år). Medianalderen for patienterne var 72 år. Behandlingsregimet for induktions- og konsolideringsterapi omfattede idarubicin, cytarabin og venetoclax (med reduceret intensitet for idarubicin og cytarabin). Den samlede responsrate (ORR) var 72 %, og den gennemsnitlige samlede overlevelse (OS) var 11,2 måneder. Sammenlignet med sekundær AML havde patienter med primær AML en længere median OS (31,3 måneder mod 6,1 måneder). De mest almindelige ikke-hæmatologiske bivirkninger omfattede febril neutropeni (55 %), sepsis (35 %) og diarré (35 %). Disse undersøgelser tyder på, at kombinationen af ​​idarubicin, cytarabin og venetoclax er sikker og tolerabel hos ældre velegnede AML-patienter og kan give højere remissionsrater og længere overlevelse. Resultaterne af denne undersøgelse bekræfter også delvist sikkerheden af ​​venetoclax i kombination med cytarabin og idarubicin til induktionskemoterapi hos ældre AML-patienter.

I betragtning af de gunstige responsrater og overlevelsesfordele opnået med kombinationen af ​​VEN og IA hos ældre patienter med primær AML, planlægger vi at designe et prospektivt, enkelt-arm, multicenter, eksplorativt klinisk forsøg for at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​den IA-baserede induktion regime kombineret med VEN (IAV regime) efterfulgt af konsolideringsterapi med mellemdosis cytarabin og venetoclax hos nydiagnosticerede voksne AML-patienter. Dette forsøg har til formål at give evidensbaseret støtte til nye induktions- og konsolideringsbehandlingsstrategier for denne patientpopulation.

I denne undersøgelse planlægger vi også at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinationen af ​​idarubicin, cytarabin og venetoclax som induktionsterapi efterfulgt af konsolideringsterapi med mellemdosis cytarabin og venetoclax hos nydiagnosticerede voksne AML-patienter. Målet er at give disse patienter en sikrere og mere effektiv behandlingsmulighed.

Efter at have underskrevet den informerede samtykkeerklæring vil unge nydiagnosticerede/kvalificerede AML-patienter til intensiv terapi gennemgå forskellige undersøgelser som specificeret i screeningsperioden. Alle berettigede deltagere, som ikke opfylder eksklusionskriterierne, bør følges op ved baseline og på dag 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 og 21 under induktionsbehandlingsfasen og på dag 1 og 21 i hver cyklus under konsolideringsbehandlingsfasen. Opfølgningsbesøg bør også udføres på tidspunktet for tilbagetrækning fra undersøgelsen eller ved afslutningen af ​​undersøgelsen til vurdering og overvågning.

Efter at have underskrevet den informerede samtykkeerklæring vil unge nydiagnosticerede/egnet til intensiv terapi AML-patienter gennemgå screening og forskellige tests som specificeret i screeningsperioden. Alle kvalificerede deltagere, som ikke opfylder eksklusionskriterierne, vil blive vurderet ved baseline og på dag 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 og 21 under induktionsterapifasen og på den første og enogtyvende dag i hver cyklus under konsolideringsterapifasen. Opfølgningsbesøg vil blive gennemført på tidspunktet for tilbagetrækningen/undersøgelsens afslutning.

Specifik behandlingsplan:

Induktionsterapi:

Venetoclax: 100mg på dag 1, 200mg på dag 2, 400mg på dag 3-8; oral administration.Idarubicin: 10-12mg/m2 på dag 1-3; intravenøs infusion.Cytarabin: 100mg/m2 på dag 1-7; intravenøs infusion eller subkutan injektion.

Konsolideringsterapi efter remission:

Venetoclax: 400mg på dag 1-7; oral administration.Cytarabin: 2g/m2 hver 12. time på dag 1-3; intravenøs infusion.Fire cyklusser i alt.Patienter, der opfylder kriterierne for autolog stamcelletransplantation (ASCT) under behandlingsforløbet, kan gennemgå ASCT.Patienter, der opfylder transplantationskriterierne og har en egnet donor, kan gennemgå allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo- HSCT).