Protokol klinické studie remise vyvolané IAV s následnou konsolidační terapií MDCyta+Ven u ND-AML

Jedná se o prospektivní, multicentrickou, otevřenou, jednoramennou klinickou studii zaměřenou na sledování a hodnocení účinnosti a bezpečnosti indukce idarubicinem a cytarabinem s následnou konsolidační terapií cytarabinem ve střední dávce u nově diagnostikované AML dospělých. Výsledky této studie pomohou porozumět účinnosti a bezpečnosti kombinované terapie idarubicinem a cytarabinem s následnou konsolidací středních dávek cytarabinu u nově diagnostikované AML u dospělých a poskytnou vodítko pro klinickou praxi.

Akutní myeloidní leukémie (AML) je heterogenní malignita hematopoetických kmenových/progenitorových buněk. Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje AML jako myeloidní nádor s primitivními buňkami, které tvoří 20 % nebo více v periferní krvi nebo kostní dřeni. Je také nejčastější akutní leukémií u dospělých a desátou nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě. Léčba AML sestává z indukční terapie a konsolidační terapie (včetně chemoterapie a transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT)).

Nejčastěji se používá režim 3+7. V roce 2018 naše centrum provedlo retrospektivní analýzu 242 nově diagnostikovaných pacientů s AML léčených standardním režimem IA, zhodnotilo jeho účinnost a nežádoucí účinky a provedlo analýzu prognostických faktorů. Výsledky studie ukázaly, že míra CR v jednom cyklu indukční terapie IA byla 81,28 %; po opakované indukční terapii dosáhla míra CR 92,34 %, což potvrzuje, že indukční terapie v režimu IA má vysokou míru CR, což je v souladu s mnoha literárními zprávami.

FDA schválila kombinovanou léčbu venetoclaxem a decitabinem/azacitidinem pro starší (> 60 let) nově diagnostikované pacienty s AML, kteří nejsou způsobilí pro intenzivní chemoterapii. Venetoclax, první vysoce selektivní inhibitor BCL-2 dostupný na celém světě, je mimetikum BH3, které se selektivně váže na protein BCL-2, vytěsňuje a uvolňuje proapoptotické proteiny, které byly původně navázány na BCL-2, čímž účinně indukuje apoptózu v nádorových buňkách.

V současné době preklinické studie potvrdily, že kombinace idarubicinu a cytarabinu s venetoklaxem má synergický efekt v protinádorové léčbě AML. Na základě toho studie CAVEAT zahrnovala 51 nově diagnostikovaných pacientů s primární nebo sekundární AML ve věku ≥ 65 let, kteří dříve neabsolvovali intenzivní léčbu (včetně pacientů s AML s monosomálním karyotypem ve věku ≥ 60 let). Střední věk pacientů byl 72 let. Léčebný režim pro indukční a konsolidační terapii zahrnoval idarubicin, cytarabin a venetoklax (se sníženou intenzitou pro idarubicin a cytarabin). Celková míra odpovědi (ORR) byla 72 % a medián celkového přežití (OS) byl 11,2 měsíce. Ve srovnání se sekundární AML měli pacienti s primární AML delší medián OS (31,3 měsíce vs. 6,1 měsíce). Mezi nejčastější nehematologické nežádoucí účinky patřily febrilní neutropenie (55 %), sepse (35 %) a průjem (35 %). Tyto studie naznačují, že kombinace idarubicinu, cytarabinu a venetoklaxu je bezpečná a tolerovatelná u starších nemocných pacientů s AML a může poskytnout vyšší míru remise a delší přežití. Výsledky této studie také částečně potvrzují bezpečnost venetoklaxu v kombinaci s cytarabinem a idarubicinem pro indukční chemoterapii u starších pacientů s AML.

Vzhledem k příznivé míře odpovědi a přínosu pro přežití dosažené kombinací VEN a IA u starších pacientů s primární AML plánujeme navrhnout prospektivní, jednoramennou, multicentrickou explorativní klinickou studii ke stanovení účinnosti a bezpečnosti indukce založené na IA. režim kombinovaný s VEN (režim IAV) následovaný konsolidační terapií střední dávkou cytarabinu a venetoklaxem u nově diagnostikovaných dospělých pacientů s AML. Cílem této studie je poskytnout důkazy založenou podporu pro nové strategie indukční a konsolidační léčby pro tuto populaci pacientů.

V této studii také plánujeme zhodnotit účinnost a bezpečnost kombinace idarubicinu, cytarabinu a venetoclaxu jako indukční terapie následované konsolidační terapií střední dávkou cytarabinu a venetoclaxu u nově diagnostikovaných dospělých pacientů s AML. Cílem je poskytnout pro tyto pacienty bezpečnější a účinnější možnost léčby.

Po podepsání formuláře informovaného souhlasu budou mladí nově diagnostikovaní/způsobilí pacienti s AML pro intenzivní terapii absolvovat různá vyšetření, jak je specifikováno v průběhu screeningového období. Všichni způsobilí účastníci, kteří nesplňují kritéria vyloučení, by měli být sledováni na začátku a ve dnech 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 a 21 během fáze indukční léčby a ve dnech 1 a 21 každý cyklus během fáze konsolidačního ošetření. Následné návštěvy by měly být také prováděny v době vyřazení ze studie nebo na konci studie za účelem posouzení a sledování.

Po podepsání formuláře informovaného souhlasu podstoupí mladí nově diagnostikovaní/vhodní pro intenzivní terapii AML pacienti screening a různé testy, jak je specifikováno během období screeningu. Všichni způsobilí účastníci, kteří nesplňují kritéria vyloučení, budou posouzeni na začátku a ve dnech 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 a 21 během fáze indukční terapie a v prvním a dvacátém prvním den každého cyklu během fáze konsolidační terapie. Následné návštěvy budou provedeny v době odstoupení/dokončení studie.

Specifický léčebný plán:

Indukční terapie:

Venetoclax: 100 mg 1. den, 200 mg 2. den, 400 mg 3.-8. orální podání. Idarubicin: 10-12 mg/m2 ve dnech 1-3; nitrožilní infuze. Cytarabin: 100 mg/m2 ve dnech 1-7; intravenózní infuze nebo subkutánní injekce.

Konsolidační terapie po remisi:

Venetoclax: 400 mg ve dnech 1-7; perorální podání. Cytarabin: 2 g/m2 každých 12 hodin ve dnech 1-3; intravenózní infuze.Celkem čtyři cykly.Pacienti, kteří během léčebného procesu splňují kritéria pro autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT), mohou podstoupit ASCT.Pacienti, kteří splňují kritéria transplantace a mají vhodného dárce, mohou podstoupit alogenní transplantaci krvetvorných buněk (allo- HSCT).