Protokół badania klinicznego remisji wywołanej IAV, po której następuje terapia konsolidacyjna MDCyta+Ven w ND-AML

Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie kliniczne, którego celem jest obserwacja i ocena skuteczności i bezpieczeństwa indukcji idarubicyną i cytarabiną, po której następuje terapia konsolidacyjna cytarabiną w pośrednich dawkach u nowo zdiagnozowanej AML u dorosłych. Wyniki tego badania pomogą zrozumieć skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej idarubicyną i cytarabiną, po której następuje konsolidacja cytarabiny w pośrednich dawkach u nowo zdiagnozowanej AML u dorosłych, dostarczając wskazówek dla praktyki klinicznej.

Ostra białaczka szpikowa (AML) to heterogenny nowotwór złośliwy wywodzący się z komórek macierzystych/progenitorowych układu krwiotwórczego. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) definiuje AML jako guz szpikowy, którego komórki prymitywne stanowią 20% lub więcej we krwi obwodowej lub szpiku kostnym. Jest to także najczęstsza ostra białaczka u dorosłych i dziesiąta najczęstsza przyczyna zgonów spowodowanych nowotworami na świecie. Leczenie AML obejmuje terapię indukcyjną i terapię konsolidacyjną (w tym chemioterapię i przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)).

Najczęściej stosowany jest schemat 3+7. W 2018 roku nasze centrum przeprowadziło retrospektywną analizę 242 pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML leczonych standardowym schematem IA, oceniając jego skuteczność i działania niepożądane oraz przeprowadzając analizę czynników prognostycznych. Wyniki badania wykazały, że wskaźnik CR po jednym cyklu terapii indukcyjnej według schematu IA wyniósł 81,28%; po wielokrotnej terapii indukcyjnej współczynnik CR osiągnął 92,34%, co potwierdza, że ​​terapia indukcyjna według schematu IA charakteryzuje się wysokim współczynnikiem CR, co jest zgodne z wieloma doniesieniami literaturowymi.

FDA zatwierdziła terapię skojarzoną wenetoklaksem i decytabiną/azacytydyną u pacjentów w podeszłym wieku (> 60 lat) z nowo zdiagnozowaną AML, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii. Wenetoklaks, pierwszy wysoce selektywny inhibitor BCL-2 dostępny na całym świecie, jest mimetykiem BH3, który selektywnie wiąże się z białkiem BCL-2, wypierając i uwalniając białka proapoptotyczne, które były pierwotnie związane z BCL-2, skutecznie indukując apoptozę w komórkach nowotworowych.

Obecnie badania przedkliniczne potwierdziły, że połączenie idarubicyny i cytarabiny z wenetoklaksem wykazuje działanie synergistyczne w leczeniu przeciwnowotworowym AML. Na tej podstawie do badania CAVEAT włączono 51 pacjentów z nowo zdiagnozowaną pierwotną lub wtórną AML w wieku ≥65 lat, którzy nie byli wcześniej poddani intensywnej terapii (w tym pacjenci z AML z kariotypem monosomalnym w wieku ≥60 lat). Średni wiek pacjentów wynosił 72 lata. Schemat leczenia indukcyjnego i konsolidacyjnego obejmował idarubicynę, cytarabinę i wenetoklaks (ze zmniejszoną intensywnością dla idarubicyny i cytarabiny). Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 72%, a mediana całkowitego przeżycia (OS) wyniosła 11,2 miesiąca. W porównaniu z wtórną AML, pacjenci z pierwotną AML mieli dłuższą medianę OS (31,3 miesiąca w porównaniu z 6,1 miesiąca). Do najczęstszych niehematologicznych działań niepożądanych należała gorączka neutropeniczna (55%), posocznica (35%) i biegunka (35%). Badania te sugerują, że skojarzenie idarubicyny, cytarabiny i wenetoklaksu jest bezpieczne i tolerowane u starszych, sprawnych pacjentów z AML oraz może zapewnić wyższy wskaźnik remisji i dłuższe przeżycie. Wyniki tego badania również częściowo potwierdzają bezpieczeństwo wenetoklaksu w skojarzeniu z cytarabiną i idarubicyną w chemioterapii indukcyjnej u pacjentów w podeszłym wieku z AML.

Biorąc pod uwagę korzystne wskaźniki odpowiedzi i korzyści w zakresie przeżycia osiągnięte dzięki skojarzeniu VEN i IA u starszych pacjentów z pierwotną AML, planujemy zaprojektować prospektywne, jednoramienne, wieloośrodkowe eksploracyjne badanie kliniczne w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa indukcji opartej na IA schemat leczenia w skojarzeniu z VEN (schemat IAV), a następnie terapia konsolidacyjna cytarabiną w dawkach pośrednich i wenetoklaksem u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML. Celem tego badania jest zapewnienie opartego na dowodach wsparcia dla nowych strategii leczenia indukcyjnego i konsolidacyjnego w tej populacji pacjentów.

W tym badaniu planujemy także ocenę skuteczności i bezpieczeństwa połączenia idarubicyny, cytarabiny i wenetoklaksu w terapii indukcyjnej, po której następuje terapia konsolidacyjna cytarabiną i wenetoklaksem w dawkach pośrednich u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML. Celem jest zapewnienie bezpieczniejszej i skuteczniejszej opcji leczenia tych pacjentów.

Po podpisaniu formularza świadomej zgody młodzi pacjenci z nowo zdiagnozowaną/kwalifikującą się do intensywnej terapii AML zostaną poddani różnym badaniom określonym w okresie przesiewowym. Wszyscy kwalifikujący się uczestnicy, którzy nie spełniają kryteriów wykluczenia, powinni być objęci obserwacją na początku leczenia oraz w dniach 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 i 21 podczas fazy leczenia indukcyjnego oraz w 1. i 21. dniu leczenia każdym cyklu w fazie leczenia konsolidującego. Wizyty kontrolne należy również przeprowadzać w momencie wycofywania się z badania lub na koniec badania w celu oceny i monitorowania.

Po podpisaniu formularza świadomej zgody młodzi, nowo zdiagnozowani/kwalifikujący się do intensywnej terapii pacjenci z AML zostaną poddani badaniom przesiewowym i różnym testom określonym w okresie przesiewowym. Wszyscy kwalifikujący się uczestnicy, którzy nie spełniają kryteriów wykluczenia, zostaną poddani ocenie wyjściowej oraz w dniach 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 i 21 podczas fazy terapii indukcyjnej oraz pierwszego i dwudziestego pierwszego dnia dniu każdego cyklu w fazie terapii konsolidacyjnej. Wizyty kontrolne będą przeprowadzane w momencie wycofania się z badania/zakończenia badania.

Szczegółowy plan leczenia:

Terapia indukcyjna:

Wenetoklaks: 100 mg w dniu 1, 200 mg w dniu 2, 400 mg w dniach 3-8; podanie doustne.Idarubicyna: 10-12mg/m2 w dniach 1-3; wlew dożylny. Cytarabina: 100 mg/m2 w dniach 1-7; wlew dożylny lub wstrzyknięcie podskórne.

Terapia konsolidacyjna po remisji:

Wenetoklaks: 400 mg w dniach 1-7; podanie doustne. Cytarabina: 2g/m2 co 12 godzin w dniach 1-3; wlew dożylny. Łącznie cztery cykle. Pacjenci, którzy w trakcie leczenia spełniają kryteria autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT), mogą zostać poddani zabiegowi ASCT. Pacjenci spełniający kryteria przeszczepienia i posiadający odpowiedniego dawcę mogą zostać poddani allogenicznemu przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (allo- HSCT).