Gezielte Nahrungsergänzung nach einer Lendenwirbelsäulenoperation: Eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, monozentrische klinische Studie zur Aufklärung der Auswirkungen einer perioperativen Nahrungsergänzung mit essentiellen Aminosäuren zur Verfolgung des folgenden Ziels und der folgenden Kovariaten:

Spezifisches Ziel 1: Bewahren Sie das paraspinale Muskelvolumen und bewerten Sie die Auswirkungen auf das sagittale Gleichgewicht der Wirbelsäule durch Messung radiologischer Parameter. Eine paraspinale Muskelatrophie nach einer Lendenwirbelsäulenoperation wurde mit schlechteren klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht. Es ist immer noch nicht geklärt, ob iatrogene Denervierung, Immobilisierung oder Ernährungsdefizite zu einem verringerten Volumen in der paraspinalen Muskulatur führen. Wir werden prä- und postoperative MRT-Scans verwenden, um Veränderungen in der Querschnittsfläche der paraspinalen und Psoas-Muskulatur und der Fettinfiltration zu quantifizieren und die sagittale Vertikalachse, die Beckeninzidenz, die Lendenlordose und die Beckenneigung zu messen, da die Muskelqualität damit korreliert wurde Gleichgewicht und Degeneration der Wirbelsäule sowie Knochenqualität.

Spezifisches Ziel 2: Bewerten Sie die klinischen Ergebnisse postoperativ, um mögliche Auswirkungen des paraspinalen Muskelvolumens auf die Variabilität des Funktionsstatus zu bestimmen. Funktionelle Beurteilungen werden anhand etablierter, validierter klinischer Ergebnismessungen zu Studienbeginn und bis zu 2 Jahre postoperativ durchgeführt. Postoperative unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Dauer der Studie aufgezeichnet, ebenso wie Marker des Ernährungszustands mithilfe eines validierten Ernährungsfragebogens und einer Blutentnahme. Die Ergebnisse werden zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppen verglichen, um festzustellen, ob der Funktionsstatus mit der Variabilität der Ergebnisse im Zusammenhang mit der Erhaltung des nativen paraspinalen Muskelvolumens nach der Operation verbunden ist.

Spezifisches Ziel 3: Bewerten Sie postoperative Schmerzen und Opioidkonsum postoperativ, um mögliche Auswirkungen von Schmerzen auf die Variabilität des paraspinalen Muskelvolumens zu bestimmen. Vom Patienten gemeldete Schmerzen und Opioidkonsum werden perioperativ mit einem täglichen Schmerztagebuch, vom Arzt durchgeführten Schmerzbeurteilungen und einer Überprüfung der Datenbank für staatlich kontrollierte Substanzen (CURES) ausgewertet. Schmerzbewertungen, mittlere Morphinäquivalente, Zeit bis zum präoperativen Opioidkonsum und Zeit bis zum Absetzen des Opioids werden zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppen verglichen, um einen Zusammenhang zwischen postoperativen Schmerzniveaus und der Variabilität der Ergebnisse im Zusammenhang mit der Erhaltung des nativen paraspinalen Muskelvolumens nach der Operation zu bestimmen.

Beschreibung der Verfahren:

Die Mitglieder des Studienteams überprüfen die Krankenakte des Patienten auf die minimale Menge an Gesundheitsinformationen, die zur Feststellung der Eignung für die Studie erforderlich sind, bevor sie eine Einverständniserklärung einholen. Zu den Informationen gehören Alter, Geschlecht, BMI, Krankengeschichte, Operationsgeschichte, Medikamentenliste, körperliche Untersuchung, präoperatives MRT, Art der geplanten Operation. Patienten, die sich einer Operation an der Lendenwirbelsäule unterziehen und die Zulassungsvoraussetzungen erfüllen – bestimmt anhand von standardmäßigen Ein-/Ausschlusskriterien für ernährungsphysiologische und lumbalchirurgische klinische Forschung, die nach dem Urteil des Prüfarztes angewendet werden – erhalten von den im Studienteam aufgeführten Prüfärzten standardisierte schriftliche und mündliche Informationen über die Studie . Für nicht englischsprachige Teilnehmer wird ein Dolmetscher in den Zustimmungsprozess einbezogen. Das Studienteam hat rund um die Uhr Zugang zu einem Übersetzungsdienst mit ausreichend medizinischem Fachwissen, um die Forschung in dieser Studie zu besprechen.

Ein Mitglied des Forschungsteams wird entblindet und für die Block-Randomisierung der Teilnehmer mit 1:1-Zuordnung zu EAA- und Placebo-Gruppen (N=44 pro Gruppe) unter Verwendung von Excel 2016 (Microsoft) verantwortlich sein. Die Investigational Drug Services Pharmacy (IDS Pharmacy) der University of California Irvine (UCI) ist für den Empfang, die Kennzeichnung, die Lagerung und den Vertrieb der Produkte verantwortlich und sammelt Produktbehälter/alle nicht verwendeten Produkte am Ende des Ergänzungszeitraums ein, wie in der Studie beschrieben Protokoll. Der Rest des Studienteams (einschließlich des Hauptforschers und der Co-Forscher) und der für die Datenanalyse verantwortliche Statistiker sind für die Randomisierung blind.

Demografische und Basisinformationen zum Ernährungs-, Funktions- und Gebrechlichkeitsstatus werden beim Basisbesuch innerhalb von 6 Wochen bis 1 Woche vor der Operation gesammelt, einschließlich Gehfähigkeitsstatus (unabhängig, Gehstock, Gehhilfe, Rollstuhl); Essenspräferenzen (Allesfresser, Pescatarianer, Veganer, Vegetarier); Protein Screener 55+ (ein validierter Fragebogen zum Screening auf eine geringe Proteinaufnahme über die Nahrung bei älteren Menschen); modifizierter Fragilitätsindex (ein validiertes Instrument zur Risikostratifizierung in der Lendenwirbelsäulenchirurgie); und Basislabore (einschließlich Serumalbumin, Präalbumin und Transferrin als Marker für Ernährungsstatus und Entzündung), Funktionalität, Schmerzwerte und Medikamentengebrauch. Von 1 Woche vor der Operation bis 2 Wochen nach der Operation nehmen die Patienten entweder ein im Handel erhältliches EAA-Ergänzungsmittel zu sich, das L-Leucin (3,6 g), L-Lysin als L-Lysin-HCl (3,2 g) oder L-Phenylalanin (3,2 g) enthält. , L-Valin (2,4 g), L-Threonin (2,8 g), L-Isoleucin (2,0 g), L-Methionin (0,6 g) und L-Histidin als L-Histidin-HCl (2,2 g) (Gelenkersatz; Mend Labs, New York, NY) zweimal täglich oder ein kalorienäquivalentes Placebo (Alanin, 20 g zweimal täglich). Dieses Nahrungsergänzungsmittel wird derzeit online auf Mend.me verkauft. Darüber hinaus bietet Mend auch Business-to-Business-Kanäle an, über die Kliniken dieses Nahrungsergänzungsmittel für Patienten erwerben können, die sich einer orthopädischen Operation unterziehen. Schließlich verkauft Mend dieses Produkt derzeit direkt an einige Krankenhaussysteme für chirurgische Patienten. Die Patienten werden angewiesen, das Nahrungsergänzungsmittel zweimal täglich gemäß dem Etikett des kommerziellen Produkts einzunehmen, das bereits untersucht und als sicher erachtet wurde. Sie nehmen eine Woche vor der Operation bis zwei Wochen nach der Operation zweimal täglich einen Messlöffel (eine Portion) des Nahrungsergänzungsmittels ein.

Von der Gemeinschaft ausgebildete Wirbelsäulenchirurgen führen alle lumbalen Dekompressions- und/oder Fusionsoperationen mit demselben hinteren operativen Ansatz durch, um eine angemessene Dekompression der betroffenen Nervenwurzeln der lumbalen Wirbelsäule durch Laminektomie/Foraminotomie und möglicherweise eine instrumentelle Fusion instabiler Segmente zu erreichen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Alle Patienten werden vom Tag der Operation bis zur Entlassung im Krankenhaus behandelt, wobei die Gesamtdauer des Aufenthalts von der postoperativen Schmerzkontrolle und den Fortschritten in der Physiotherapie abhängt. Vom Patienten gemeldete Schmerzen werden mit einem täglichen Schmerztagebuch unter Verwendung der numerischen Schmerzbewertungsskala bewertet, beginnend 1 Woche vor der Operation für mindestens 2 Wochen postoperativ oder bis zum Ende des Opioidkonsums (für maximal 1 Monat). Die Patienten werden darin geschult, bei jeder Einnahme eines Opioids auch den Schmerzpegel zu protokollieren. Der Opioidkonsum – einschließlich Oxycodon, Hydrocodon, Morphin, Codein, Fentanyl, Hydromorphon und Tramadol – wird gleichzeitig durch ein Schmerzmitteltagebuch erfasst und zwischen den Behandlungsgruppen als mittlere Morphinäquivalente verglichen. Die Zeit bis zum Erreichen eines Opioidkonsums unter dem Ausgangswert und die Zeit bis zum Absetzen des Opioids werden ebenfalls zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Vom Arzt durchgeführte Schmerzbewertungen des Patienten mithilfe des Visual Analogue Score werden zu Studienbeginn, am Tag der Operation und bei jedem postoperativen Besuch aufgezeichnet.

Zeitleiste der Studienabläufe:

1. Screening-Besuch innerhalb von 6 Monaten bis 6 Wochen vor dem Operationstermin: Einwilligung, körperliche Untersuchung, gegebenenfalls Schwangerschaftstest, Überprüfung der lumbalen MRT (ca. 1 Stunde)
2. Präoperativer Besuch innerhalb von 6 Wochen bis 1 Woche vor der Operation: körperliche Untersuchung, Basislabore, Basisbewertung der funktionellen Mobilität und Schmerzen, Überprüfung der CURES-Datenbank, Aufklärung des Patienten über selbstberichtete Schmerzen, Opioidkonsum, Konsum anderer Medikamente und EAA-Supplementierung oder Placebo Verbrauch (ca. 2 Stunden). EAA und Placebo werden vom Hersteller in denselben Behältern mit derselben Messlöffelgröße und demselben Etikett bereitgestellt und weisen die Patienten an, zweimal täglich eine Portion zu sich zu nehmen, beginnend vor der Operation und zwei Wochen danach. Diese Anweisungen und Etiketten werden von Mend bereitgestellt und stimmen mit zuvor untersuchten Protokollen überein, bei denen das Nahrungsergänzungsmittel als sicher angesehen wurde. Wir hoffen, durch die Verwendung des Produkts gemäß den Anweisungen von Mend das Risiko für die Teilnehmer zu verringern und Verwirrung zu vermeiden, da sie den Packungsinformationen folgen können.
3. Tag der Operation (alle Patienten werden vom Tag der Operation bis zur Entlassung im Krankenhaus behandelt, wobei die Gesamtdauer des Aufenthalts von der postoperativen Schmerzkontrolle und dem Fortschritt der Physiotherapie abhängt). Patienten erhalten diese Operation und den damit verbundenen postoperativen stationären Aufenthalt als Teil der Standardversorgung, unabhängig von ihrer Beteiligung an dieser Studie. Die forschungsbezogene Datenerfassung außerhalb der Standardversorgung während des perioperativen stationären Aufenthalts dauert etwa 1 Stunde. (ca. 1 Stunde)
4. Postoperative Nachuntersuchung nach 2 Wochen +/- 5 Tagen: körperliche Untersuchung, Beurteilung der funktionellen Mobilität und Schmerzen, Labore, Überprüfung der vom Patienten gemeldeten täglichen Schmerzniveaus, Überprüfung von CURES und Opioid-/Medikamentenkonsum, Überprüfung der vom Patienten gemeldeten EAA-Supplementierung oder Placebo-Verbrauchsprotokolle (ca. 1 Stunde)
5. Postoperative Nachuntersuchung nach 6-8 Wochen +/- 5 Tagen: körperliche Untersuchung, Beurteilung der funktionellen Mobilität und Schmerzen, Labore, Überprüfung von CURES und Opioid-/Medikamentenkonsum (ca. 30 Minuten)
6. Postoperatives lumbales MRT ohne Kontrastmittel, durchgeführt nach 8–10 Wochen (1 Stunde)
7. Postoperative Nachuntersuchung nach 12 Wochen +/- 5 Tagen: körperliche Untersuchung, Überprüfung der MRT-Ergebnisse, Beurteilung der funktionellen Mobilität und Schmerzen, Überprüfung von CURES und Opioid-/Medikamentenkonsum (ca. 1 Stunde)

Statistischer Plan:

Leistungsanalyse: Die Stichprobengrößenanalyse wurde a priori unter Verwendung von Daten aus der Literatur zur Bewertung der Muskelatrophie mit und ohne Nahrungsergänzung bei Patienten mit Knieendoprothetik durchgeführt, da keine Daten zur Bewertung des paraspinalen Muskelvolumens nach einer Lendenwirbelsäulenoperation vorliegen, mit einem erwarteten Unterschied in der primären Ergebnismaß von 4,9 % (13,4 % +/- 1,9 % in der Kontrollgruppe und 8,5 % in der Versuchsgruppe). Unter Verwendung von zwei unabhängigen Gruppen, einem kontinuierlich variablen primären Endpunkt, einer angenommenen 2-seitigen Typ-1-Fehlerrate von 0,05 und einem Power-Wert von 80 % benötigen wir eine Mindestgesamtzahl von 88 Patienten mit 44 in jeder Gruppe.

Insgesamt: Die Ausgangsmerkmale werden zwischen den Gruppen mithilfe unabhängiger t-Tests (oder des Wilcoxon-Rangsummentests, wenn die Merkmale nicht normalverteilt waren) für kontinuierliche Messungen und des Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Messungen verglichen. Kontinuierliche Variablen werden anhand des Mittelwerts und der Standardabweichung beschrieben. Kategoriale Variablen werden anhand absoluter Häufigkeiten beschrieben. Der Pearson-Korrelationskoeffizient (r) wird verwendet, um die Beziehungen zwischen der paraspinalen Muskel-CSA, dem Opioidkonsum als Morphin-Milligramm-Äquivalente (MME), klinischen funktionellen Ergebnismessungen und postoperativen Komplikationen zu bewerten. Eine bidirektionale, wiederholt gemessene Varianzanalyse (ANOVA) bewertet chronologische Änderungen in kontinuierlichen Variablen zwischen den beiden Gruppen. Die Signifikanz wird auf p < 0,05 festgelegt. Statistische Analysen werden mit der Software SPSS Statistics (International Business Machines Corporation, Chicago, Illinois) für Windows durchgeführt.

Spezifisches Ziel 1: Eine axiale T2-gewichtete MRT der Lendenwirbelsäule auf Höhe der Bandscheiben L1-5 unter Verwendung eines 3-Tesla-MRT (3T) mit einer Phased-Array-Oberflächenspule wird innerhalb von 6 Monaten bis 6 Wochen (ca. 1 und 1 Jahr) abgeschlossen sein halbe Monate) vor der Operation und vor dem Behandlungseingriff und wird mit der wiederholten MRT verglichen, die 8-10 Wochen nach der Operation durchgeführt wurde. Die beidseitige Querschnittsfläche der paraspinalen Muskulatur (CSA) wird mit der Software Visage Imaging (San Diego, Kalifornien) von zwei erfahrenen Radiologen für den Bewegungsapparat gemessen und markiert die Grenzen dieser Muskeln. Die Protonendichte-Fettfraktion wird verwendet, um den Anteil der Fettinfiltration zu quantifizieren, und die Gesamtatrophie wird qualitativ auf der Grundlage einer visuellen Beurteilung unter Verwendung einer visuellen Skala bewertet, die vom Goutallier-Bewertungssystem abgeleitet ist: 0 = <10 % Fett, 1 = <50 % Fett. 2 = >50 % Fett. Sagittale spinopelvine Ausrichtungsparameter, einschließlich sagittaler vertikaler Achse, Beckeninzidenz, Lendenlordose und Beckenneigung, werden sowohl im prä- als auch im postoperativen MRT gemessen. Der klasseninterne Korrelationskoeffizient für diese Messung wird gemäß den folgenden Richtlinien bewertet und interpretiert: 0–0,40 schlecht; 0,41-0,60, mäßig; 0,61-0,80, Gut; und 0,81–1,00 exzellent.

Spezifisches Ziel 2: Der Funktionsstatus wird für jeden Behandlungsarm zu Studienbeginn, 2 Wochen, 6 Wochen und 3 Monate postoperativ anhand etablierter, validierter klinischer Ergebnismessungen beurteilt, die mit einem geschulten Mitglied des Forschungspersonals durchgeführt werden: dem Oswestry Disability Index 2.1A, 36 -Item Short Form Health Survey (SF-36), Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function, EuroQol-5 Dimension 5 Levels (EQ-5D-5L), 6-Minuten-Gehtest und 5 sich wiederholende Sitzübungen Standtest. Das präoperative Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wird zwischen den Behandlungsgruppen mithilfe des modifizierten Frailty-Index kontrolliert. Postoperative unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Dauer der Studie aufgezeichnet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts, Infektionen der Operationsstelle, ungeplante Reoperationen, Mortalität und medizinische Komplikationen, die einen Eingriff erfordern (z. B. Herz-Kreislauf-Ereignisse, Thromboembolien, Lungenentzündung und Harnwegsinfektionen).

Spezifisches Ziel 3: Vom Patienten gemeldete Schmerzen werden anhand eines täglichen Schmerztagebuchs anhand der numerischen Schmerzbewertungsskala bewertet, beginnend 1 Woche vor der Operation für mindestens 2 Wochen postoperativ oder bis zur Beendigung des Opioidkonsums (maximal 1 Monat). Die Patienten werden darin geschult, jedes Mal auch ihre Schmerzen aufzuzeichnen. Der Opioidkonsum – einschließlich Oxycodon, Hydrocodon, Morphin, Codein, Fentanyl, Hydromorphon und Tramadol – wird gleichzeitig durch ein Schmerzmitteltagebuch erfasst und zwischen den Behandlungsgruppen als MME verglichen. Die Zeit bis zum Erreichen eines Opioidkonsums unter dem Ausgangswert und die Zeit bis zum Absetzen des Opioids werden ebenfalls zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Vom Arzt durchgeführte Schmerzbewertungen des Patienten mithilfe des Visual Analogue Score werden zu Studienbeginn, am Tag der Operation und bei jedem postoperativen Besuch aufgezeichnet.

Sicherheitsüberwachung:

Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestehend aus 7 UCI-Fakultätsmitgliedern aus verschiedenen relevanten Disziplinen – darunter orthopädische Chirurgie, Anästhesiologie, Ernährung, Pharmakologie und Biostatistik – wurde zusammengestellt, um die Sicherheit aller Studienteilnehmer während der gesamten Studiendauer zu gewährleisten. Beim ersten Sicherheitstreffen vor der Einschreibung der Probanden wird das DSMB das Protokoll besprechen und Richtlinien für die Studienüberwachung vereinbaren. Anschließend werden die Studiendaten kontinuierlich vom Studienteam ausgewertet und es finden mindestens zweimal im Jahr (alle 6 Monate) Sitzungen des DSMB statt. Ein Teil des Ziels der Studie besteht darin, die Auswirkungen einer Aminosäureergänzung auf funktionelle/klinische Ergebnisse, Schmerzen und Opioidkonsum zu bewerten. Es werden Daten erhoben, die die Compliance bei der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, Schmerzniveaus, Medikamenteneinnahme, funktionellen Ergebnissen und unerwünschten Ereignissen sicherstellen kontinuierlich dokumentiert. Es sind keine nachteiligen Folgen zu erwarten, da das Aminosäurepräparat im Handel erhältlich ist und sich als sicher für den menschlichen Verzehr erwiesen hat. Allerdings können das DSMB oder die Studienprüfer jederzeit außerplanmäßige Notfallsitzungen einberufen, falls Fragen zur Sicherheit der Teilnehmer oder andere unvorhergesehene Probleme oder unerwünschte Ereignisse wie Nierenversagen, schwere Magen-Darm-Beschwerden oder Melena auftreten. Sicherheitsaktualisierungen und -berichte werden dem UCI Institutional Review Board jedes Jahr zusammen mit der fortlaufenden Bewerbung vorgelegt.