Ruxolitinib und Enzalutamid zur Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) zur Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung
• Männer im Alter von ≥ 18 Jahren mit fortschreitendem metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, vorherige histologische Bestätigung eines Adenokarzinoms erforderlich
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen, wie vom Studienarzt oder Beauftragten festgelegt
• Chirurgische Kastration oder kontinuierliche medizinische Kastration ≥ 8 Wochen vor dem Screening; Serumtestosteron < 50 ng/dl

• Fortschritte bei einer vorherigen Abirateron-Behandlung gemäß den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (Prostata-spezifisches Antigen (PSA)) gemacht haben

  • Um zugelassen zu werden, muss der PSA-Wert bei zwei Messungen im Abstand von mindestens einer Woche ansteigen. Zur Klarstellung siehe PCWG3.
  • Der aktuellste absolute PSA-Wert muss > 2,0 ng/ml sein

• Der Patient erfüllt die Definition eines schlechten Ansprechens auf Abirateron durch eine der folgenden Bedingungen:

  • Abirateron wurde bei hormonsensitivem Prostatakrebs (HSPC) begonnen (die Behandlung mit Abirateron begann innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der kontinuierlichen Androgenentzugstherapie [ADT]): < 12 Monate Abiraterondauer
  • Mit Abirateron wurde bei der Erkrankung kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC) begonnen: < 6 Monate Abirateron-Dauer aufgrund einer Progression oder des Ausbleibens einer PSA50-Reaktion während der Therapie
• Die aktuelle oder letzte Behandlung des Patienten besteht aus ADT und Abirateron. Die Teilnehmer müssen ihre Einwilligung innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen von Abirateron oder vor dem Absetzen von Abirateron unterzeichnen
• Die Patienten müssen bereit sein, sich während des Screenings einer Metastasentumorbiopsie zu unterziehen. Wenn keine metastatische Läsion für eine Tumorbiopsie sicher zugänglich ist, ist diese Anforderung nicht erforderlich

• 50 % der Patienten müssen nach RECIST 1.1-Kriterien eine messbare Erkrankung haben

  • Sobald 50 % der gesamten erwarteten Kohorte an einer nicht messbaren Krankheit leiden, sind nur Patienten mit messbarer Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien teilnahmeberechtigt. (Prozentsätze mit messbarer Erkrankung sind im Rahmen der Dosissteigerung nicht relevant. Sobald mit der Dosiserweiterung begonnen wird, werden diejenigen mit der Erweiterungsdosis in die prozentuale Bewertung einbezogen.)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–2 (ECOGs des Grades 2 sollten mit der Krankheit in Zusammenhang stehen und daher potenziell reversibel sein)
• Ein männlicher Teilnehmer muss der Anwendung von Verhütungsmitteln während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten 90 Tage lang nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütungsmittel anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind
• Blutplättchen ≥ 125.000/mm^3 (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie) (wenn die Kreatinin-Clearance [CrCl] zwischen 30 und 59 liegt, ist das Thrombozyten-Eintrittskriterium > 150.000/mm^3)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm^3 (ermittelt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie)
• Hämoglobin ≥ 11 g/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie) Keine Transfusionen innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening, es sei denn, es wurden wegen akuter Blutungen durchgeführt
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (ermittelt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie) Für Patienten mit bekannter Lebermetastasierung: (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 x ULN
• Bilirubin ≤ 1,5 der Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN. Bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Bilirubin ≤ 3,0 mg/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie)
• Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (erreicht innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie) Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Cockcroft- und Gault-Gleichung verwendet werden

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte unbehandelter (mit Strahlentherapie und/oder Operation) Hirnmetastasen ist nicht zulässig (stabile und behandelte Metastasen sind zulässig)
• Vorgeschichte von Anfällen oder bekannter Überempfindlichkeit gegen Enzalutamid, Ruxolotinib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikamente beeinträchtigen
• Unkontrollierte Hypertonie, angezeigt durch systolischen Blutdruck (SBP) > 170 mmHg oder diastolischen Blutdruck (DBP) > 105 mmHg bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen beim Screening-Besuch, es sei denn, es liegt ein Weißkittel-Hypertonie-Syndrom vor
• Sie haben eine Chemotherapie im metastasierten kastrationsresistenten Umfeld erhalten (Docetaxel im hormonsensitiven Umfeld ist zulässig)
• Keine Wiederherstellung der Toxizität Grad 1 oder niedriger im Zusammenhang mit einer vorherigen systemischen Therapie (ausgenommen Alopezie und Neuropathie) vor der Studieneinwilligung
• Aktuelle aktive Infektion mit einer der folgenden Erkrankungen: Hepatitis B, Hepatitis C, aktive Tuberkulose, latente Tuberkulose. Patienten mit gut kontrollierter HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, jedoch müssen alle Arzneimittelwechselwirkungen mit HIV-Medikamenten und Studientherapien überprüft werden
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie oder tiefer Venenthrombose innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss
• Der Studienarzt schätzt die Lebenserwartung auf weniger als 6 Monate oder der Patient ist nicht in der Lage, Medikamente zu schlucken
• Patienten, die derzeit Fluconazol einnehmen
• Sie erhalten derzeit Nahrungsergänzungsmittel, die Androgene oder Medikamente enthalten, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren von CYP2C8, starke Induktoren (außer Enzalutamid) oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und Substrate von CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 mit einem engen therapeutischen Fenster sind. Wenn eine Substitution möglich ist, müssen starke Induktoren, Inhibitoren und Substrate mindestens 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung von Enzalutamid abgesetzt werden
• Aufgrund des Risikos einer Reaktivierung der Tuberkulose (TB) sollten Patienten ausgeschlossen werden, bei denen der behandelnde Arzt ein hohes Risiko einschätzt (z. B. enger Kontakt zu jemandem mit aktiver Tuberkulose, aktive/latente Tuberkulose in der Vorgeschichte).
• Personen mit einer zugrunde liegenden Lebererkrankung mit einer Beeinträchtigung der CHILD-PUGH-Klasse A, B oder C sind ausgeschlossen