Ruxolitinib en enzalutamide voor de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie van de Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie
• Mannen van ≥ 18 jaar met progressieve gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker, histologische bevestiging van een eerder adenocarcinoom vereist
• Vermogen om een ​​schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te begrijpen, zoals bepaald door de onderzoeksarts of aangewezen persoon
• Chirurgische castratie of continue medische castratie ≥ 8 weken voorafgaand aan screening; serumtestosteron < 50 ng/dl

• Vooruitgang hebben geboekt bij eerdere behandeling met abirateron volgens de criteria van Prostate Cancer Working Group 3 voor prostaatspecifiek antigeen (PSA)

  • PSA moet stijgen bij twee metingen met een tussenpoos van minimaal één week om in aanmerking te komen. Raadpleeg PCWG3 voor verduidelijking.
  • Meest recente absolute PSA moet > 2,0 ng/ml zijn

• Patiënt voldoet aan de definitie van slecht reageren op abirateron op een van de volgende punten:

  • Abirateron gestart bij hormoongevoelige prostaatkanker (HSPC) (abirateron gestart binnen 4 maanden na het starten van continue androgeendeprivatietherapie [ADT]): < 12 maanden duur op abirateron
  • Abirateron werd gestart bij de ziekte van castratieresistente prostaatkanker (CRPC): < 6 maanden behandeld met abirateron vanwege progressie of het niet bereiken van een PSA50-respons tijdens behandeling
• De huidige of meest recente behandeling van de patiënt bestaat uit ADT en abirateron. Deelnemers moeten binnen 30 dagen na het stoppen met abirateron of vóór het stoppen met abirateron hun toestemming ondertekenen
• Patiënten moeten bereid zijn tijdens de screening een gemetastaseerde tumorbiopsie te ondergaan. Als geen enkele metastatische laesie veilig toegankelijk is voor tumorbiopsie, is deze vereiste niet vereist

• 50% van de patiënten moet een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria

  • Zodra 50% van het totale verwachte cohort een niet-meetbare ziekte heeft, komen alleen patiënten met meetbare ziekte volgens de RECIST 1.1-criteria in aanmerking. (Percentages met meetbare ziekte zijn niet relevant bij dosisescalatie. Zodra de dosisexpansie is gestart, worden degenen met een expansiedosis opgenomen in de percentagebeoordeling.)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 - 2 (graad 2 ECOG's moeten verband houden met de ziekte en dus mogelijk omkeerbaar zijn)
• Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook anticonceptie gebruiken gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel als zij zwanger kunnen worden
• Bloedplaatjes ≥ 125.000/mm^3 (verkregen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie) (als de creatinineklaring [CrCl] tussen 30-59 ligt, is het opnamecriterium voor bloedplaatjes > 150.000/mm^3)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm^3 (verkregen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie)
• Hemoglobine ≥ 11 g/dl (verkregen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie) Geen transfusies binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening, tenzij uitgevoerd voor acute bloedingen
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie) Voor patiënten met bekende levermetastasen: (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 5 x ULN
• Bilirubine ≤ 1,5 de bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN. Voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert: bilirubine ≤ 3,0 mg/dl (verkregen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie)
• Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (verkregen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie) Voor schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van onbehandelde (met radiotherapie en/of operatie) hersenmetastasen is niet toegestaan ​​(stabiele en behandelde metastasen zijn wel toegestaan)
• Voorgeschiedenis van convulsies of bekende overgevoeligheid voor enzalutamide, ruxolotinib of één van de hulpstoffen in het product
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie zullen verstoren
• Ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door systolische bloeddruk (SBP) > 170 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) > 105 mmHg bij 2 opeenvolgende metingen tijdens screeningsbezoek, tenzij bekend is dat er sprake is van het wittejassenhypertensiesyndroom
• Chemotherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde castratieresistente setting (docetaxel binnen de hormoongevoelige setting is toegestaan)
• Het niet herstellen naar graad 1 of lagere toxiciteit gerelateerd aan eerdere systemische therapie (exclusief alopecia en neuropathie) voorafgaand aan toestemming voor onderzoek
• Huidige actieve infectie met een van de volgende: hepatitis B, hepatitis C, actieve tuberculose, latente tuberculose. Patiënten met goed gecontroleerde HIV komen in aanmerking, maar alle geneesmiddelinteracties met HIV-geneesmiddelen en onderzoekstherapieën moeten worden beoordeeld
• Voorgeschiedenis van een hartinfarct, beroerte, longembolie of diepe veneuze trombose binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek
• De onderzoeksarts schat de levensverwachting op minder dan 6 maanden, anders is de patiënt niet in staat medicijnen te slikken
• Patiënten die momenteel fluconazol gebruiken
• Krijgt momenteel supplementen met androgenen of medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke CYP2C8-remmers, sterke inductoren (behalve enzalutamide) of sterke CYP3A4-remmers en substraten van CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 zijn met een smal therapeutisch venster. Als vervanging mogelijk is, moeten sterke inductoren, remmers en substraten ten minste 7 dagen of 5 halfwaardetijden (wat langer is) vóór de eerste toediening van enzalutamide worden gestaakt.
• Vanwege het risico op reactivering van tuberculose (tbc) moeten patiënten die door de behandelende zorgverlener als een hoog risico worden beschouwd (bijvoorbeeld nauw contact met iemand met actieve tuberculose, een voorgeschiedenis van actieve/latente tuberculose) worden uitgesloten.
• Degenen met een onderliggende leverziekte met een CHILD-PUGH-klasse A-, B- of C-stoornis zijn uitgesloten