Руксолитиниб и энзалутамид для лечения метастатического кастрационного рака предстательной железы

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) на раскрытие личной медицинской информации до регистрации.
• Мужчины в возрасте ≥ 18 лет с прогрессирующим метастатическим, резистентным к кастрации раком простаты, требуется предварительное гистологическое подтверждение аденокарциномы.
• Способность понимать письменный документ об информированном согласии, как это определено врачом-исследователем или уполномоченным лицом.
• Хирургическая кастрация или непрерывная медицинская кастрация за ≥ 8 недель до скрининга; сывороточный тестостерон < 50 нг/дл

• Имели прогресс на предшествующем лечении абиратероном по критериям специфического антигена простаты (ПСА) Рабочей группы по раку простаты 3.

  • Чтобы иметь право на участие в программе, ПСА должен повыситься при двух измерениях с интервалом не менее 1 недели. Обратитесь к PCWG3 за разъяснениями.
  • Последний абсолютный ПСА должен быть > 2,0 нг/мл.

• Пациент соответствует определению плохого ответа на абиратерон по одному из следующих признаков:

  • Абиратерон начинался при гормоночувствительном раке предстательной железы (HSPC) (абиратерон начинался в течение 4 месяцев после начала непрерывной андрогенной депривационной терапии [АДТ]): продолжительность приема абиратерона < 12 месяцев.
  • Абиратерон начали применять при кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРПЖ): продолжительность приема абиратерона < 6 месяцев из-за прогрессирования или неспособности достичь ответа PSA50 во время терапии.
• Текущее или последнее лечение пациента — АДТ и абиратерон. Участники должны подписать согласие в течение 30 дней после прекращения приема абиратерона или до прекращения приема абиратерона.
• Пациенты должны быть готовы пройти биопсию метастатической опухоли во время скрининга. Если нет метастатического поражения, безопасно доступного для биопсии опухоли, это требование не требуется.

• 50% пациентов должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1.

  • Как только 50% общей ожидаемой когорты будут иметь неизмеримое заболевание, право на участие будут иметь только пациенты с измеримым заболеванием по критериям RECIST 1.1. (Проценты с измеримым заболеванием не имеют значения при повышении дозы. После начала увеличения дозы те, кто получил повышенную дозу, будут включены в процентную оценку.)
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (ECOG 2 степени должен быть связан с заболеванием и, следовательно, потенциально обратим)
• Участник мужского пола должен согласиться на использование контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать контрацепцию в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, если они способны к деторождению.
• Тромбоциты ≥ 125 000/мм^3 (полученные в течение 28 дней до начала исследуемой терапии) (если клиренс креатинина [CrCl] находится в пределах 30-59, критерии включения тромбоцитов > 150 000/мм^3)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм^3 (получено в течение 28 дней до начала исследуемой терапии)
• Гемоглобин ≥ 11 г/дл (полученный в течение 28 дней до начала исследуемой терапии) Никаких переливаний в течение 90 дней до скрининга, за исключением случаев острого кровотечения.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) (полученная в течение 28 дней до начала исследуемой терапии) Для пациентов с известными метастазами в печени: (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 х ВГН
• Билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН. Для субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин ≤ 3,0 мг/дл (полученный в течение 28 дней до начала исследуемой терапии)
• Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин (полученный в течение 28 дней до начала исследуемой терапии) Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта.

Критерии исключения:

• Нелеченные (с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства) метастазы в головной мозг в анамнезе не допускаются (допускаются стабильные и леченные метастазы)
• Судорожные припадки в анамнезе или известная гиперчувствительность к энзалутамиду, руксолотинибу или любому из вспомогательных веществ в продукте.
• Пациенты, неспособные глотать перорально принимаемые лекарства, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемых препаратов.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, о которой свидетельствует систолическое артериальное давление (САД) > 170 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 105 мм рт. ст. при 2 последовательных измерениях во время скринингового визита, за исключением случаев, когда известно наличие синдрома гипертензии белого халата.
• Получали химиотерапию при метастатической резистентности к кастрации (доцетаксел разрешен при гормонально-чувствительной стадии)
• Неспособность достичь токсичности 1-й степени или ниже, связанной с предшествующей системной терапией (за исключением алопеции и нейропатии), до получения согласия на участие в исследовании.
• Текущая активная инфекция любым из следующих типов: гепатит В, гепатит С, активный туберкулез, латентный туберкулез. Пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ имеют право на участие, однако все взаимодействия лекарств с препаратами против ВИЧ и исследуемыми методами лечения должны быть проверены.
• Инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование
• Врач-исследователь оценивает ожидаемую продолжительность жизни менее 6 месяцев или пациент не может глотать лекарства.
• Пациенты, в настоящее время принимающие флуконазол
• В настоящее время принимает добавки, содержащие андрогены, или лекарства, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP2C8, сильными индукторами (кроме энзалутамида) или сильными ингибиторами CYP3A4 и субстратами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с узким терапевтическим окном. Если замена возможна, сильные индукторы, ингибиторы и субстраты должны быть отменены как минимум за 7 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед первым введением энзалутамида.
• Из-за риска реактивации туберкулеза (ТБ) следует исключить пациентов, которые, по мнению лечащего врача, относятся к группе высокого риска (например, тесный контакт с больным активным туберкулезом, наличие активного/латентного туберкулеза в анамнезе).
• Исключаются лица с основным заболеванием печени с нарушением класса A, B или C по шкале CHILD-PUGH.