Ruxolitinib ed Enzalutamide per il trattamento del cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione

Criteri di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione
• Maschi di età ≥ 18 anni con cancro alla prostata metastatico progressivo, resistente alla castrazione, è necessaria la precedente conferma istologica di adenocarcinoma
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto, come determinato dal medico dello studio o dalla persona designata
• Castrazione chirurgica o castrazione medica continua ≥ 8 settimane prima dello screening; testosterone sierico < 50 ng/dl

• Hanno progredito rispetto al precedente trattamento con abiraterone secondo i criteri dell'antigene prostatico specifico (PSA) del Prostate Cancer Working Group 3

  • Il PSA deve aumentare in due misurazioni ad almeno 1 settimana di distanza l'una dall'altra per essere idoneo. Fare riferimento a PCWG3 per chiarimenti.
  • Il PSA assoluto più recente deve essere > 2,0 ng/mL

• Il paziente soddisfa la definizione di scarsa risposta all'abiraterone in uno dei seguenti casi:

  • Abiraterone iniziato in un contesto di malattia con cancro della prostata ormono-sensibile (HSPC) (abiraterone iniziato entro 4 mesi dall'inizio della terapia continua di deprivazione androgenica [ADT]): < 12 mesi di durata del trattamento con abiraterone
  • Abiraterone iniziato in un contesto di malattia con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC): durata < 6 mesi di trattamento con abiraterone a causa della progressione o del mancato raggiungimento della risposta PSA50 durante la terapia
• Il trattamento attuale o più recente del paziente è ADT e abiraterone. I partecipanti devono firmare il consenso entro 30 giorni dalla sospensione di abiraterone o prima di interrompere abiraterone
• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia del tumore metastatico durante lo screening. Se nessuna lesione metastatica è accessibile in modo sicuro alla biopsia del tumore, questo requisito non sarà richiesto

• Il 50% dei pazienti deve avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1

  • Una volta che il 50% della coorte totale attesa presenta una malattia non misurabile, solo i pazienti con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 saranno ammissibili. (Le percentuali con malattia misurabile non sono rilevanti nell’ambito dell’aumento della dose. Una volta iniziata l’espansione della dose, quelli con la dose di espansione verranno inclusi nella valutazione percentuale.)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 - 2 (gli ECOG di grado 2 dovrebbero essere correlati alla malattia e quindi potenzialmente reversibili)
• Un partecipante di sesso maschile deve accettare l'uso della contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sono in età fertile
• Piastrine ≥ 125.000/mm^3 (ottenute entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio) (se la clearance della creatinina [CrCl] è compresa tra 30 e 59, il criterio di inserimento delle piastrine è > 150.000/mm^3)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm^3 (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio)
• Emoglobina ≥ 11 g/dl (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio) Nessuna trasfusione entro 90 giorni prima dello screening, a meno che non venga eseguita per sanguinamento acuto
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio) Per pazienti con metastasi epatiche note: (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 xULN
• Bilirubina ≤ 1,5 il limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN. Per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio)
• Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio) Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault

Criteri di esclusione:

• Non è consentita una storia di metastasi cerebrali non trattate (con radioterapia e/o intervento chirurgico) (sono consentite metastasi stabili e trattate)
• Storia di convulsioni o ipersensibilità nota a enzalutamide, ruxolotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio
• Ipertensione non controllata come indicata dalla pressione arteriosa sistolica (SBP) > 170 mmHg o dalla pressione arteriosa diastolica (DBP) > 105 mmHg in 2 misurazioni consecutive alla visita di screening, a meno che non sia nota la sindrome da ipertensione da camice bianco
• Hanno ricevuto chemioterapia nel contesto metastatico resistente alla castrazione (il docetaxel è consentito nel contesto ormonosensibile)
• Mancato recupero alla tossicità di grado 1 o inferiore correlata alla precedente terapia sistemica (escluse alopecia e neuropatia) prima del consenso allo studio
• Attuale infezione attiva con una delle seguenti patologie: epatite B, epatite C, tubercolosi attiva, tubercolosi latente. I pazienti con HIV ben controllato sono idonei, tuttavia tutte le interazioni farmacologiche con i farmaci per l'HIV e le terapie in studio devono essere riviste
• Storia di infarto miocardico, ictus, embolia polmonare o trombosi venosa profonda entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio
• Il medico dello studio stima un'aspettativa di vita inferiore a 6 mesi o il paziente non è in grado di deglutire i farmaci
• Pazienti attualmente in terapia con fluconazolo
• Attualmente in terapia con integratori contenenti androgeni o farmaci noti per essere forti inibitori del CYP2C8, forti induttori (eccetto enzalutamide) o forti inibitori del CYP3A4 e substrati del CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 con una finestra terapeutica ristretta. Se la sostituzione è possibile, la interruzione degli induttori, degli inibitori e dei substrati potenti deve essere interrotta almeno 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione di enzalutamide.
• A causa del rischio di riattivazione della tubercolosi (TBC), i pazienti ritenuti ad alto rischio dal medico curante (ad esempio, stretto contatto con qualcuno con tubercolosi attiva, storia di tubercolosi attiva/latente) dovrebbero essere esclusi
• Sono esclusi i pazienti con malattia epatica sottostante con compromissione di classe CHILD-PUGH A, B o C