Ruxolitinib y enzalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización de la Ley de Responsabilidad y Portabilidad del Seguro Médico (HIPAA) para la divulgación de información de salud personal antes del registro.
• Hombres ≥ 18 años con cáncer de próstata metastásico progresivo resistente a la castración, se requiere confirmación histológica previa de adenocarcinoma
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado escrito, según lo determine el médico del estudio o su designado.
• Castración quirúrgica o castración médica continua ≥ 8 semanas antes de la selección; testosterona sérica < 50 ng/dL

• Haber progresado con el tratamiento previo con abiraterona según los criterios del antígeno prostático específico (PSA) del Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata 3.

  • El PSA debe aumentar en dos mediciones con al menos 1 semana de diferencia para ser elegible. Consulte el PCWG3 para obtener aclaraciones.
  • El PSA absoluto más reciente debe ser > 2,0 ng/ml

• El paciente cumple con la definición de mala respuesta a abiraterona por uno de los siguientes:

  • La abiraterona se inició en el contexto de la enfermedad de cáncer de próstata sensible a hormonas (HSPC, por sus siglas en inglés) (la abiraterona se inició dentro de los 4 meses posteriores al inicio de la terapia de privación androgénica continua [ADT]): < 12 meses de duración con abiraterona
  • Abiraterona comenzó en el contexto de la enfermedad de cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC): < 6 meses de duración con abiraterona debido a progresión o falta de lograr una respuesta de PSA50 durante el tratamiento
• El tratamiento actual o más reciente del paciente es ADT y abiraterona. Los participantes deben firmar el consentimiento dentro de los 30 días posteriores a la interrupción de la abiraterona o antes de suspender la abiraterona.
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de tumor metastásico durante la selección. Si no se puede acceder de forma segura a ninguna lesión metastásica para la biopsia del tumor, este requisito no será necesario.

• El 50% de los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.

  • Una vez que el 50% del total de la cohorte esperada tenga una enfermedad no medible, solo los pacientes con enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 serán elegibles. (Los porcentajes con enfermedad mensurable no son relevantes dentro del aumento de dosis. Una vez que se inicia la expansión de la dosis, aquellos en la dosis de expansión se incluirían en la evaluación porcentual).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (los ECOG de grado 2 deben estar relacionados con la enfermedad y, por lo tanto, ser potencialmente reversibles)
• Un participante masculino debe aceptar el uso de anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar anticonceptivos durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio si están en edad fértil.
• Plaquetas ≥ 125 000/mm^3 (obtenidas dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio) (si el aclaramiento de creatinina [CrCl] está entre 30 y 59, el criterio de entrada de plaquetas es > 150 000/mm^3)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm^3 (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio)
• Hemoglobina ≥ 11 g/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio) No transfusiones dentro de los 90 días previos a la selección, a menos que se realice por hemorragia aguda
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x límite superior normal (LSN) (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio) Para pacientes con metástasis hepática conocida: (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 x LSN
• Bilirrubina ≤ 1,5 el límite superior normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total> 1,5 x LSN. Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio)
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio) Para estimar el aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault.

Criterios de exclusión:

• No se permiten antecedentes de metástasis cerebrales no tratadas (con radioterapia y/o cirugía) (se permiten metástasis estables y tratadas)
• Historial de convulsiones o hipersensibilidad conocida a enzalutamida, ruxolotinib o cualquiera de los excipientes del producto.
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción de los medicamentos del estudio.
• Hipertensión no controlada indicada por presión arterial sistólica (PAS) > 170 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) > 105 mmHg en 2 mediciones consecutivas en la visita de selección, a menos que se sepa que tiene síndrome de hipertensión de bata blanca.
• Haber recibido quimioterapia en un entorno metastásico resistente a la castración (se permite docetaxel en un entorno sensible a hormonas)
• No recuperarse hasta el grado 1 o una toxicidad inferior relacionada con la terapia sistémica previa (excluyendo alopecia y neuropatía) antes del consentimiento del estudio.
• Infección activa actual con cualquiera de los siguientes: hepatitis B, hepatitis C, tuberculosis activa, tuberculosis latente. Los pacientes con VIH bien controlado son elegibles; sin embargo, se deben revisar todas las interacciones medicamentosas con los medicamentos contra el VIH y las terapias del estudio.
• Antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
• El médico del estudio estima que la esperanza de vida es inferior a 6 meses o el paciente no puede tragar medicamentos
• Pacientes que actualmente toman fluconazol
• Actualmente recibe suplementos que contienen andrógenos o medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de CYP2C8, inductores potentes (excepto enzalutamida) o inhibidores potentes de CYP3A4 y sustratos de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 con una ventana terapéutica estrecha. Si es posible la sustitución, se deben suspender los inductores, inhibidores y sustratos potentes al menos 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera administración de enzalutamida.
• Debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis (TB), los pacientes considerados de alto riesgo por el proveedor tratante (p. ej., contacto cercano con alguien con TB activa, antecedentes de TB activa/latente) deben ser excluidos.
• Se excluyen aquellos con enfermedad hepática subyacente con deterioro de clase A, B o C de CHILD-PUGH.