Eine Pilotstudie zur Bewertung der Machbarkeit und Akzeptanz von Neugeborenen-Screening unter Verwendung der in Silico Panel basierenden Solo-Genomsequenzierung in Frankreich (PGC1)

Neugeborenes Screening (NBS) basierend auf der Genomsequenzierung (GS) ist derzeit Gegenstand von besonderer Aufmerksamkeit sowohl auf europäischer als auch auf internationaler Ebene. In den letzten drei Jahren haben mehrere Veröffentlichungen die Chancen und Herausforderungen des Einsatzes von GS für NBS erörtert. Bisher haben nur zwei chinesische Programme ihre Ergebnisse veröffentlicht, die erste für eine Reihe von 29.601 gesunden Neugeborenen und die zweite für eine Reihe von 10.334 gesunden Neugeborenen und 668 Hochrisiko-Säuglingen. Weltweit sind mehr als zwanzig Pilotprojekte im Gange, obwohl bisher im französischen Kontext keine initiiert wurde. Über die verschiedenen Pilotprojekte hinweg werden verschiedene Studiendesigns verwendet. Die meisten haben sich für eine gezielte GS-basierte Analyse entschieden, um nach pädiatrisch einsetzenden Krankheiten zu untersuchen. Einige Projekte konzentrieren sich ausschließlich auf Krankheiten, für die wirksame Medikamente oder Interventionen vorliegen, um Symptome zu verhindern oder zu verringern. Im Gegensatz dazu bieten andere den Eltern die Möglichkeit, ihre Neugeborenen ohne aktuelle Behandlungsoptionen auf Krankheiten zu untersuchen. Für die eine Behandlung jedoch unterentwickelt oder mit dem Interesse an einem frühen Management eine Entscheidung der meisten Eltern ausübt. In der Tat kann eine frühzeitige Diagnose dieser Krankheiten dazu beitragen, Behandlungen oder Interventionen einzuführen, wenn sie zur Verfügung stehen, an Forschungsstudien zu neuen Behandlungen teilzunehmen und frühes Management und genetische Beratung zu erhalten.

In Frankreich wurde das National NBS -Programm seit langem weltweit für seine organisatorische Qualität und Vollständigkeit anerkannt, obwohl es bis vor kurzem eine der niedrigsten Anzahl von Krankheiten in Europa aufweist. Ab Mitte 2024 enthält die französischen NBS nur 14 schwere Krankheiten. Vor kurzem hat sich das französische Bioethikgesetz entwickelt, um die Verwendung von Gentests als Erstlinienverfahren für NBS zu ermöglichen. Gleichzeitig werfen die Entwicklung und Effizienz genomischer Techniken und die rasche Zunahme der Anzahl der behandelbaren seltenen Erkrankungen (RDS) Fragen zur Akzeptanz und Relevanz dieser genomischen Methoden für NBS und seiner möglichen Erweiterung auf. Die Erweiterung von NBS auf viele RDs des frühen Eintritts stellt eine echte Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar, da RDs, von denen 80% genetischer Ursprung sind, 10% des Todes vor dem 5. Lebensjahr ausmachen.

Die FHU-Translade hat das perigenomed-Projekt erstellt, ein groß angelangtes Projekt, das die Relevanz von PGS-NBs in Frankreich bewerten soll (analytische und klinische Gültigkeit, klinischer Nutzen und psychosoziale, ethische und organisatorische Probleme).

Die PGS-NBS (auch in Silico Panel-basiertem GS bekannt, d. H. Eine Analyse, die vollständig mit informatischen Tools verwendet wird) besteht aus Bioinformatik-Filterschritten, die nur ausgewählte Varianten und/oder seltene Varianten aus aus GS herausgegebenen gezielten Genen zurückgeben. Selbst wenn die Quelldaten aus dem GS stammen, ist es möglich, die Pipeline so zu konfigurieren, dass nur die für bestimmten RDs verantwortlichen Variationen zurückgegeben werden.

Das perigenomierte Projekt wird in zwei Schritten geleitet. Der erste Pilotschritt (Perigenomed-Clinics 1-PGC1-Studie), das in diesem Protokoll vorgestellt wird, zielt darauf ab, die Durchführbarkeit und Akzeptanz von PGS-NBS Frankreich zu bewerten. Diese Pilotstudie plant, 2.500 Neugeborene unter Verwendung von PGS-NBS-Target auf zwei Listen von Genen zu untersuchen (1 entspricht Genenvariablen, die für behandelbare seltene Krankheiten verantwortlich sind, 2 einschließlich Gene, die zu verteilungsfähigen seltenen Krankheiten führen). In beiden Listen werden nur RDs des frühen Einsetzens berücksichtigt. Die PGC1 -Studie wird in 5 Gesundheitszentren in Frankreich durchgeführt, wobei die Ergebnisse voraussichtlich innerhalb weniger als 4 Wochen an Ärzte zurückgegeben werden. Es wird auch ein Verständnis der optimalen Informationen und analytischen Wege und den möglichen organisatorischen Auswirkungen von PGS-NBS sowie einer ersten Einsicht über die Gültigkeit der PGS-NBS sowie über den klinischen Verlauf von Neugeborenen vermitteln, die positiv untersucht wurden, und mit einer bestätigten RD-Studie wird auch eine PGC1-Studie unterbrochen. Der erste wird sich auf die Gründe konzentrieren, die von Deklinern und auf medizinischen und sozioökonomischen Merkmalen (auf individueller und kontextbezogener Ebene) von Deklinern im Vergleich zu Teilnehmern angegeben sind. Die zweite wird die psychosoziale Auswirkungen der Offenlegung von Ergebnissen gegenüber Familien positiver Neugeborenen vergleichsweise negativ bewerten.

Diese ersten Ergebnisse werden die ersten Ergebnisse vor der Einführung einer zweiten größeren Phase-Perigenomen-Clinics 2 (PGC2-Studie-22.000 Neugeborene) liefern, die zur Untersuchung der Umsetzung solcher PGS-NBS auf regionaler Routine entwickelt wurde.