Phase-II-Studie von Trastuzumab Rezetecan oder in Kombination mit Adebrelimab bei HER2-exprimierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (la/mUC) (TRAIN-UC-01)

Einschlusskriterien:

• Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Alter ≥ 18 Jahre;
  2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes HER2-exprimierendes lokal fortgeschrittenes unresektables (z.B. T4b oder N2-3) oder metastasiertes Urothelkarzinom (la/mUC), einschließlich Blase, Harnleiter, Nierenbecken und Harnröhre. HER2-Expression ist definiert als immunhistochemische (IHC) Färbungsergebnisse von 1+ bis 3+ und muss von der Pathologieabteilung des Sun Yat-sen University Cancer Center gemäß ASCO/CAP-Richtlinien bestätigt werden.
  3. Kohorte 1: Patienten, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Behandlung rezidiviert/fortgeschritten sind oder die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht tolerieren konnten. Kohorte 2: Patienten, die keine vorherige systemische Therapie erhalten haben oder mehr als 12 Monate nach neoadjuvanter/adjuvanter Therapie rezidiviert/fortgeschritten sind oder die die Behandlung aufgrund von AEs nicht tolerieren konnten. Kohorte 3: Patienten, die zuvor platinbasierte Chemotherapie (einschließlich Cisplatin, Carboplatin usw.), Immuntherapie (einschließlich PD-1-, PD-L1-Inhibitoren) und Disitamab Vedotin erhalten haben;
  4. Mindestens eine messbare Zieläsion gemäß RECIST-1.1-Kriterien;
  5. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2;
  6. Ausreichende Knochenmark-, Nieren- (berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min unter Verwendung der CG-Formel), Leber- und Gerinnungsfunktion;
  7. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;
  8. Der Patient versteht die Studienverfahren und hat eine schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie erteilt;
  9. Weibliche Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest nicht schlüssig ist, ist ein Blut-Schwangerschaftstest erforderlich.
  10. Sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer müssen der Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (d.h. Methoden mit einer Fehlerrate von weniger als 1 % pro Jahr) zustimmen und die Verhütung bis mindestens 180 Tage nach Ende der Studienbehandlung fortsetzen.

Ausschlusskriterien:

1. Lokal fortgeschrittene Patienten, die Kandidaten für eine kurative lokale Behandlung sind;
2. Klinische Anamnese von kardiovaskulären, Leber-, Atemwegs-, Nieren-, hämatologischen, endokrinen oder neurologischen/psychiatrischen Erkrankungen;
3. Bekannte oder unbehandelte Rückenmarkskompression oder aktive ZNS-Metastasen, außer bei solchen, die behandelt und seit mindestens 1 Monat stabil waren und die Kortikosteroide seit > 2 Wochen abgesetzt haben;
4. Bekannte schwere allergische Reaktionen auf die Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe des Studienmedikaments oder Allergie gegen humanisierte monoklonale Antikörperprodukte (z.B. Trastuzumab, Pertuzumab);
5. Erhielt antitumorale monoklonale Antikörperbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder erhielt andere antitumorale Therapie ohne Erholung von unerwünschten Ereignissen;
6. Nahm innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn an einer Behandlung mit einem Prüfpräparat teil;
7. Bekannte oder vermutete interstitielle Lungenerkrankung oder mittelschwere bis schwere Lungenerkrankungen, die die Bewertung der arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie, Bronchiolitis obliterans, Lungenembolie, schweres Asthma, COPD, restriktive Lungenerkrankungen oder autoimmune, Bindegewebs- oder entzündliche Lungenerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw., oder Anamnese einer totalen Lungenresektion;
8. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungsstörungen (z.B. Hämophilie, Koagulopathie);
9. Erhielt Rückenmarksbestrahlung oder hat sich innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn nicht von strahlungsbedingten unerwünschten Ereignissen erholt;
10. Diagnostizierte Immunschwäche oder erhielt systemische Kortikosteroidbehandlung oder any andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden (≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind erlaubt;
11. Aktive Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderten (z.B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Ersatztherapien (z.B. Schilddrüsenhormone, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlungen. Eine Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonie, die Kortikosteroidbehandlung erforderte, oder aktive interstitielle Lungenerkrankung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis ist ausgeschlossen;
12. Anamnese von Organ- oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
13. Bekannte HIV-Infektion (HIV 1/2 positiv);

14. Unbehandelte aktive Hepatitis B (HBV). Hinweis: Hepatitis-B-Träger mit einer HBV-Viruslast < 1000 Kopien/ml (200 IE/ml) vor der ersten Dosis sind berechtigt, sollten jedoch während der Chemotherapie eine antivirale Therapie erhalten, um Reaktivierung zu verhindern.

    Für anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) und nicht nachweisbare HBV-Viruslast-Probanden ist keine präventive antivirale Therapie erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung ist notwendig.

15. Aktive Hepatitis C (HCV)-Infektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel über dem Nachweisgrenzwert);
16. Erhielt Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Inaktivierte Grippeimpfstoffe sind innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis erlaubt, aber lebend-attenuierte Grippeimpfstoffe sind nicht gestattet.
17. Anamnese anderer Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre, außer geheiltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ oder niedriggradigem Prostatakrebs (T2N0M0, Gleason-Score <7 oder nicht nachweisbarer PSA);
18. Jeglicher Zustand oder Krankheitsverlauf, der die Studienergebnisse beeinträchtigen oder die vollständige Teilnahme des Teilnehmers behindern könnte, einschließlich abnormaler Laborwerte oder Situationen, die vom Prüfarzt als unangemessen erachtet werden;
19. Stillende Frauen.