Estudio de Fase II de Trastuzumab Rezetecan o en Combinación Con Adebrelimab en Carcinoma Urotelial Localmente Avanzado o Metastásico (la/mUC) con Expresión de HER2 (TRAIN-UC-01)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes incluidos en este estudio deben cumplir todos los siguientes criterios:

  1. Edad ≥ 18 años;
  2. Carcinoma urotelial localmente avanzado irresecable (p. ej., T4b o N2-3) o metastásico (la/mUC) confirmado histológica o citológicamente con expresión de HER2, incluyendo vejiga, uréter, pelvis renal y uretra. La expresión de HER2 se define como resultados de tinción inmunohistoquímica (IHC) de 1+ a 3+, y debe ser confirmada por el departamento de patología del Centro de Cáncer de la Universidad Sun Yat-sen según las directrices ASCO/CAP.
  3. Cohorte 1: Pacientes que han recibido al menos una terapia sistémica previa, o recidivaron/progresaron dentro de los 12 meses posteriores al último tratamiento, o que no pudieron tolerar el tratamiento debido a eventos adversos (EA). Cohorte 2: Pacientes que no han recibido terapia sistémica previa o recidivaron/progresaron más de 12 meses después de la terapia neoadyuvante/adyuvante, o aquellos que no pudieron tolerar el tratamiento debido a EA. Cohorte 3: Pacientes que han recibido previamente quimioterapia basada en platino (incluyendo cisplatino, carboplatino, etc.), inmunoterapia (incluyendo inhibidores de PD-1, PD-L1) y Disitamab Vedotin;
  4. Al menos una lesión diana medible según los criterios RECIST 1.1;
  5. Estado funcional ECOG ≤ 2;
  6. Función adecuada de médula ósea, renal (aclaramiento de creatinina calculado > 30 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault), hepática y de coagulación;
  7. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;
  8. El paciente comprende los procedimientos del estudio y ha proporcionado consentimiento informado por escrito para participar en el estudio;
  9. Las participantes femeninas con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (Ciclo 1, Día 1). Si la prueba de embarazo en orina no es concluyente, se requiere una prueba de embarazo en sangre.
  10. Tanto los participantes masculinos como femeninos deben aceptar utilizar anticoncepción altamente eficaz (es decir, métodos con una tasa de fracaso inferior al 1% por año) y continuar con la anticoncepción hasta al menos 180 días después del final del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes localmente avanzados que sean candidatos a tratamiento local curativo;
2. Antecedentes clínicos de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, respiratorias, renales, hematológicas, endocrinas o neurológicas/psiquiátricas;
3. Compresión medular conocida o no tratada o metástasis activas del sistema nervioso central, excepto aquellas que han sido tratadas y estables durante al menos 1 mes y han suspendido los corticosteroides durante > 2 semanas;
4. Reacciones alérgicas graves conocidas a los principios activos y/o excipientes del fármaco del estudio, o alergia a productos de anticuerpos monoclonales humanizados (p. ej., trastuzumab, pertuzumab);
5. Haber recibido tratamiento con anticuerpos monoclonales antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio, o haber recibido otra terapia antitumoral sin recuperación de los eventos adversos;
6. Haber participado en cualquier tratamiento con fármacos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio;
7. Enfermedad pulmonar intersticial conocida o sospechada, o enfermedades pulmonares moderadas a graves que puedan interferir con la evaluación de la toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco, incluyendo pero no limitado a fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa, bronquiolitis obliterante, embolia pulmonar, asma grave, EPOC, enfermedades pulmonares restrictivas, o cualquier enfermedad pulmonar autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria, como artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc., o antecedentes de resección pulmonar total;
8. Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos conocidos (p. ej., hemofilia, coagulopatía);
9. Haber recibido radiación de la médula espinal o no haberse recuperado de los eventos adversos relacionados con la radiación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio;
10. Diagnosticado con inmunodeficiencia o haber recibido tratamiento con corticosteroides sistémicos o cualquier otra terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Se permiten dosis fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente);
11. Enfermedades autoinmunes activas que requirieron tratamiento sistémico en los últimos 2 años (p. ej., que requieran fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores). Las terapias de reemplazo (p. ej., hormonas tiroideas, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran tratamientos sistémicos. Se excluye un historial de neumonía no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides o enfermedad pulmonar intersticial actual dentro de 1 año antes de la primera dosis;
12. Antecedentes de trasplante de órgano o de células madre hematopoyéticas;
13. Infección por VIH conocida (VIH 1/2 positivo);

14. Hepatitis B (VHB) activa no tratada. Nota: Los portadores de hepatitis B con una carga viral de VHB < 1000 copias/mL (200 UI/mL) antes de la primera dosis son elegibles, pero deben recibir terapia antiviral durante la quimioterapia para prevenir la reactivación.

    Para sujetos anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y carga viral de VHB indetectable, no se requiere terapia antiviral preventiva, pero es necesario un seguimiento estrecho.

15. Infección activa por hepatitis C (VHC) (anticuerpos contra VHC positivos y nivel de ARN del VHC por encima del umbral de detección);
16. Haber recibido vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se permiten vacunas contra la gripe inactivadas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, pero no se permiten vacunas contra la gripe vivas atenuadas.
17. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma curado, carcinoma cervical in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo (T2N0M0, puntuación de Gleason <7, o PSA indetectable);
18. Cualquier condición o antecedente de enfermedad que pueda interferir con los resultados del estudio o impedir la participación completa del participante, incluyendo valores de laboratorio anormales, o situaciones consideradas inapropiadas por el investigador;
19. Mujeres en periodo de lactancia.