Etablierung eines kontrollierten Humaninfektionsmodells für Influenza H3N2 als Grundlage für die Pandemievorsorge

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einwilligungserklärung des Teilnehmers liegt vor.
2. Alter von 18 bis 45 Jahren.
3. Guter allgemeiner Gesundheitszustand, bestimmt durch Anamnese und körperliche Untersuchung, die nicht länger als 30 Tage vor dem Challenge-Datum durchgeführt wurde.
4. HAI-Antikörpertiter ≤1:40 gegen Influenza A/Texas/71/2017 (H3N2).
5. Eignungslaborwerte* (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild (CBC-D), Biochemie (Kreatinin (Cr), Gesamtbilirubin, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und C-reaktives Protein (CRP))* Laborwerte im Normalbereich oder Grad-1-Abweichungen, die vom Studienleiter als klinisch nicht signifikant eingestuft werden, gelten als akzeptabel.

6. Vitalparameter** wie folgt:

   1. Puls 47 bis 99 Schläge pro Minute
   2. Systolischer Blutdruck 85 bis 139 mmHg
   3. Diastolischer Blutdruck 55 bis 89 mmHg
   4. SpO2 ≥ 95 %; Atemfrequenz ≤ 18
   5. Orale Temperatur unter 38,1 °C **Klinische Beurteilung bei der Charakterisierung der Vitalparameter wird im Kontext bestimmter Bevölkerungsgruppen gemäß der Toxizitätsgradskala für gesunde erwachsene und jugendliche Freiwillige in präventiven Impfstoffstudien verwendet (z. B. trainierte Athleten, Weißkittelhypertonie usw.).

7. Wenn eine Person ein Risiko hat, schwanger zu werden, 28 Tage vor dem Challenge ausreichend verhütet hat und am Screening-Tag und am Tag vor der Influenza-A/H3N2-Challenge (Check-in-Tag) einen negativen Schwangerschaftstest hat und sich bereit erklärt hat, die ausreichende Verhütung bis 60 Tage nach dem Challenge fortzusetzen.

   Schwangerschaftsrisiko ist definiert als jede Person, die bei der Geburt als weiblich zugewiesen wurde oder Fortpflanzungsfähigkeit besitzt und sexuell aktiv mit Personen mit spermienproduzierenden Fähigkeiten ist. Personen, die Folgendes erhalten haben, gelten als nicht fortpflanzungsfähig:

   • Dokumentierte Hysterektomie
   • Dokumentierte bilaterale Salpingektomie
   • Dokumentierte bilaterale Ovarektomie
   • Dokumentierte und aktuelle bilaterale Tubenligatur oder -okklusion
   • Glaubwürdige selbstberichtete Vorgeschichte diagnostizierter Unfruchtbarkeit
   • Hormontherapie (z. B. Testosteron), sofern sie kontinuierlich verabreicht und medizinisch als ausreichend eingestuft wird, um eine Schwangerschaft so zu reduzieren, dass der Eisprung aufgehört hat
   • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Hauptuntersuchers/Studienarztes die Person unfähig macht, schwanger zu werden

   Ausreichende Verhütung ist definiert als eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung und, falls zutreffend, gemäß Produktlabel. Beispiele umfassen Folgendes:

   • Kombinierte (Östrogen- und Gestagen-haltige) hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs: oral, intravaginal oder transdermal
   • Nur Gestagen-haltige hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs: oral, injizierbar oder implantierbar CI2403.03November2025_V3.0 52
   • Intrauterinpessar (IUP) mit oder ohne Hormonfreisetzung
   • Vasektomierter Partner, wenn dies der einzige Partner des Teilnehmers ist und der Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten hat
   • Glaubwürdige (vom Untersucher/Studienarzt eingestufte) selbstberichtete Vorgeschichte von Abstinenz für mindestens 28 Tage vor dem Challenge
8. Teilnehmer, die nach Meinung des Untersuchers/Studienarztes den Anforderungen des Protokolls entsprechen können und werden (z. B. stationärer Aufenthalt, vollständige eDiary-Karten, Rückkehr für Nachuntersuchungen).

Ausschlusskriterien:

1. Zugrunde liegende chronische Erkrankung, die eine laufende Nachsorge und Überwachung durch einen Arzt erfordert (z. B. Diabetes, Anfallsleiden).
2. Zugrunde liegende Nierenerkrankung oder -störung, die eine laufende Nachsorge und Überwachung durch einen Arzt erfordert. Falls ein Teilnehmer beim Screening einen minimal erhöhten BUN und/oder Cr aufweist, wird der Teilnehmer entweder ausgeschlossen oder ein eCRF oder eine Kreatinin-Clearance kann durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen.
3. Vorgeschichte zugrunde liegender Gerinnungsstörungen. Falls ein Teilnehmer eine persönliche Vorgeschichte von undiagnostizierten verlängerten Blutungen und/oder wiederkehrenden Nasenbluten oder eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Gerinnungsstörungen berichtet, wird ein Gerinnungspanel (PTT, INR, Fibrinogen) verwendet, um eine Koagulopathie auszuschließen.

4. Zugrunde liegende Herzerkrankungen einschließlich:

   1. Hypertonie, Angina pectoris oder vorheriger Myokardinfarkt
   2. Strukturelle oder funktionelle Herzerkrankung (z. B. dilatative Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz)
   3. Mit einer Vorgeschichte von Arrhythmien/Dysrhythmien (z. B. Torsades de pointes, Vorhofflimmern)
   4. Herzleitungsstörungen (z. B. angeborener oder erworbener Herzblock)
   5. Unkorrigierte oder anhaltende Serum-Elektrolytstörungen (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie)
5. Zugrunde liegende Lungenerkrankung einschließlich Asthma, Emphysem, chronischer Bronchitis, Lungentuberkulose oder jeder anderen strukturellen oder funktionellen Lungenerkrankung (z. B. Vorgeschichte schwerer Atemwegshyperreagibilität).
6. FEV1/FEV6 < 0,73 als Hinweis auf potenzielle Atemflussbegrenzung.
7. Bekannte Allergie gegen Hilfsstoffe im Challenge-Virus-Inokulum und Placebo. Der Hilfsstoff (Verdünnungsmittel und Placebo) ist SPG: Saccharose, KH2PO4, K2HPO4, L-Glutaminsäure.
8. Mittelschwere oder schwere Symptome von Gesundheitsangst, Angst und Stimmungssymptomen. Selbstberichtete aktuelle Diagnose einer schweren psychiatrischen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schizophrenie-Spektrum-Störung, bipolare Störung, posttraumatische Belastungsstörung, Zwangsstörung, Substanzgebrauchsstörung oder Essstörung, basierend auf standardisierten psychischen Gesundheitsscreening-Tools.
9. Gewohnheitsmäßiger*** Raucher von Tabak, E-Zigaretten oder Marihuana. ***Gewohnheitsmäßige Raucher sind solche, die mehr als vier Zigaretten, andere Tabakerzeugnisse, E-Zigaretten (einschließlich Vaping- und Juuling-Produkte) oder Marihuana pro Woche rauchen und nicht zustimmen können, während der Studienteilnahme auf das Rauchen von Zigaretten, anderen Tabakerzeugnissen, E-Zigaretten und/oder Marihuana-Produkten zu verzichten.
10. Jeglicher aktueller täglicher Konsum illegaler Drogen, bei dem die Person und/oder das Studienpersonal einschätzt, dass die Person während der Isolationsperiode nicht darauf verzichten kann.
11. Jeglicher aktueller täglicher Alkoholkonsum, bei dem die Person und/oder das Studienpersonal einschätzt, dass die Person während der Isolationsperiode nicht darauf verzichten kann.
12. Vorgeschichte von allergischer Rhinitis und/oder jeglicher Erkrankung, die ähnliche Symptome verursacht, einschließlich chronischem Husten.
13. Schwanger (bekannt vor oder festgestellt zum Zeitpunkt des Screenings mittels Urin-Schwangerschaftstest) oder stillend.
14. Immunsupprimiert (mit HIV/AIDS oder erhält immunsuppressive Therapie mit Steroiden) oder jegliche Erkrankung oder Medikation, die zu einem beeinträchtigten Immunsystem führt.
15. Positives Screening-Blutbild für HBV, HCV oder HIV.
16. Influenzavirus in NPS-Probe vor dem Challenge mittels RT-qPCR und/oder Kulturisolierung nachgewiesen oder Nachweis anderer respiratorischer Infektion.
17. Influenza-Impfung innerhalb der letzten 4 Monate vor dem Screening basierend auf der vom Teilnehmer beschriebenen Vorgeschichte oder geplante Impfung bis Studientag 57.

18. Zusammenleben mit, Arbeit mit oder enger Kontakt zu Kindern unter 6 Monaten oder einem Haushaltsmitglied(ern), das von NACI**** dringend empfohlen wird, eine jährliche Influenza-Impfung zu erhalten und das im letzten Jahr nicht gegen Influenza geimpft wurde oder weniger als 3 Wochen vor dem Challenge geimpft wurde.

    ****Personen, die von NACI dringend empfohlen werden, eine Influenza-Impfung zu erhalten und potenziell gefährdet sind, umfassen Folgendes (52): (52):

    1. Alle Kinder im Alter von 6–59 Monaten
    2. Erwachsene und Kinder mit folgenden chronischen Gesundheitszuständen:

    i. Herz- oder Lungenerkrankungen (einschließlich bronchopulmonaler Dysplasie, Mukoviszidose und Asthma) ii. Diabetes mellitus und andere Stoffwechselerkrankungen iii. Krebs, immunsupprimierende Zustände (aufgrund zugrunde liegender Erkrankung, Therapie oder beidem, wie Empfänger von Organtransplantaten oder hämatopoetischen Stammzelltransplantaten) iv. Nierenerkrankung v. Anämie oder Hämoglobinopathie vi. Neurologische oder neuroentwicklungsbedingte Zustände (umfasst neuromuskuläre, neurovaskuläre, neurodegenerative, neuroentwicklungsbedingte Zustände und Anfallsleiden [und für Kinder umfasst dies Fieberkrämpfe und isolierte Entwicklungsverzögerung], schließt jedoch Migräne und psychiatrische Erkrankungen ohne neurologische Zustände aus) vii. Morbide Adipositas (definiert als Body-Mass-Index (BMI) ≥ 40 kg/m²) viii. Kinder von sechs Monaten bis 18 Jahren, die über längere Zeit mit Acetylsalicylsäure behandelt werden, wegen des potenziell erhöhten Risikos des Reye-Syndroms in Verbindung mit Influenza c. Alle schwangeren Personen d. Alle Personen jeden Alters, die Bewohner von Pflegeheimen und anderen chronischen Pflegeeinrichtungen sind e. Erwachsene ab 65 Jahren f. Indigene Völker

19. Jegliche Kontraindikation für die Einnahme von Oseltamivir oder Zanamivir einschließlich bekannter Vorgeschichte von negativen/anaphylaktischen Reaktionen. Unfähigkeit, Kapseln mit Gelatine oder Sorbit (Oseltamivir) einzunehmen oder Laktoseintoleranz (Zanamivir).
20. Kürzliche (innerhalb der 6 Monate vor dem Screening-Tag) Nasen- oder Nebenhöhlenoperation oder Diagnose von Nasenpolypen.
21. Kürzliche Anwendung (4 Wochen vor dem Screening-Tag) von intranasalen Steroiden, Antihistaminika oder jeglicher Substanz (einschließlich gesetzlich verbotener oder verschreibungspflichtiger Medikamente), die nasal verabreicht wird.
22. Erhalt eines experimentellen Medikaments oder Impfstoffs innerhalb von 6 Monaten vor dem Challenge. Ein experimentelles Medikament oder Impfstoff ist eines, das sich noch in klinischen Studien befindet und noch nicht in Kanada für die Verabreichung durch öffentliche Programme zugelassen wurde.
23. Erhalt eines zugelassenen Impfstoffs innerhalb von 2 Wochen vor dem Challenge.
24. Vorherige mittelschwere oder schwere laborbestätigte SARS-CoV-2/COVID-19-, Influenza-Infektion oder jegliche andere respiratorische Virusinfektion (z. B. RSV), die einen Krankenhausaufenthalt erforderte.
25. Kopftrauma (z. B. Bruch der Lamina cribrosa) innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening.
26. Symptome, die auf eine akute Atemwegserkrankung hinweisen (wie Fieber, Husten, Atembeschwerden), festgestellt während der körperlichen Untersuchung an Studientag -1 (Check-in) oder Tag 1, bevor ein Teilnehmer dem Challenge unterzogen wird. Falls ein Teilnehmer Änderungen seiner Krankengeschichte seit dem Screening bis zum Check-in berichtet, wird ein anamnestisch geleitetes respiratorisches Panel durchgeführt, und jegliches positive respiratorische Virus einschließlich SARS-CoV-2 wird ausschließend sein.
27. Vorgeschichte von Bell'scher Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom und/oder Gesichtslähmung.
28. Erhalt von kosmetischen Gesichtsfüllern oder jeglichem Gesichtsneuromodulator in den letzten 3 Monaten.
29. Selbstberichtete Schlafapnoe, die eine CPAP-Maschine erfordert.
30. Erhalt von Blut oder Blutprodukten während der sechs Monate vor dem geplanten Challenge-Datum.
31. Pläne, Blut während der gesamten Studie zu spenden.
32. Jeglicher andere Befund, den der Untersucher/Studienarzt als ungeeignet für die Studie oder unfähig, den Studienanforderungen zu entsprechen, erachtet.