Het ontwikkelen van een gecontroleerd menselijk infectiemodel voor influenza H3N2 als basis voor pandemische paraatheid

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de deelnemer.
2. 18-45 jaar oud.
3. Goede algemene gezondheidstoestand, zoals bepaald door anamnese en lichamelijk onderzoek uitgevoerd niet langer dan 30 dagen voor de challenge-datum.
4. HAI-antilichaamtiter ≤1:40 tegen influenza A/Texas/71/2017 (H3N2).
5. Geschiktheidslaboratoriumwaarden* (compleet bloedbeeld met differentiatie (CBC-D), biochemie (creatinine (Cr), totaal bilirubine, bloedureumstikstof (BUN), aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en C-reactief proteïne (CRP))* Laboratoriumwaarden binnen het normale bereik of graad 1-afwijkingen die door een onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd, worden aanvaardbaar geacht.

6. Vitaalfuncties** als volgt:

   1. Polsslag is 47 tot 99 slagen per minuut
   2. Systolische bloeddruk is 85 tot 139 mmHg
   3. Diastolische bloeddruk is 55 tot 89 mmHg
   4. SpO2 ≥ 95%; RR ≤ 18
   5. Orale temperatuur is lager dan 38,1°C ** Klinisch oordeel bij het karakteriseren van vitaalfuncties zal worden gebruikt in de context van bepaalde populaties volgens de Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials (bijv. getrainde atleten, wittejassenhypertensie etc.)

7. Indien een persoon risico loopt om zwanger te worden, heeft deze adequate anticonceptie toegepast gedurende 28 dagen voor de challenge, heeft een negatieve zwangerschapstest op de screeningsdag en de dag voor de influenza A/H3N2-challenge (Check-in Dag) en heeft ingestemd met het voortzetten van adequate anticonceptie tot 60 dagen na de challenge.

   Risico op zwangerschap wordt gedefinieerd als elk individu dat bij geboorte als vrouw is aangewezen of met reproductieve capaciteit dat seksueel actief is met individuen met spermaproductievermogen. Individuen die het volgende hebben ondergaan, worden geacht geen reproductieve capaciteit te hebben:

   • Gedocumenteerde hysterectomie
   • Gedocumenteerde bilaterale salpingectomie
   • Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie
   • Gedocumenteerde en actuele bilaterale tubaligatie of occlusie
   • Geloofwaardige zelfgerapporteerde geschiedenis van gediagnosticeerde onvruchtbaarheid
   • Hormoontherapie (bijv. testosteron), mits deze consistent wordt toegediend en medisch wordt beoordeeld als voldoende om zwangerschap te verminderen zodat de ovulatie is gestopt
   • Elke andere aandoening, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker/studiearts, die een individu ongeschikt maakt om zwanger te worden

   Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als een anticonceptiemethode met een faalpercentage van <1% per jaar bij consistent en correct gebruik en, indien van toepassing, in overeenstemming met het productlabel. Voorbeelden zijn onder meer:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie: oraal, intravaginaal of transdermaal
   • Alleen progestageenhormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie: oraal, injecteerbaar of implanteerbaar CI2403.03November2025_V3.0 52
   • Intra-uterien apparaat (IUD) met of zonder hormonale afgifte
   • Gevasectomiseerde partner, indien dit de enige partner van de deelnemer is en de partner een medische beoordeling van het chirurgisch succes heeft ondergaan
   • Geloofwaardige (zoals beoordeeld door de onderzoeker/studiearts) zelfgerapporteerde geschiedenis van onthouding gedurende ten minste 28 dagen voor de challenge
8. Deelnemers die, naar het oordeel van de onderzoeker/studiearts, kunnen en zullen voldoen aan de vereisten van het protocol (bijv. klinische opname, eDiary-kaarten invullen, terugkomen voor vervolgbezoeken).

Exclusiecriteria:

1. Onderliggende chronische medische aandoening die voortdurende follow-up en monitoring door een arts vereist (bijv. diabetes, epilepsie).
2. Onderliggende nierziekte of aandoeningen die voortdurende follow-up en monitoring door een arts vereisen. Indien een deelnemer bij screening een minimaal verhoogde BUN en/of Cr heeft, wordt de deelnemer uitgesloten of kan een eCRF of creatinineklaring worden uitgevoerd om de geschiktheid te bepalen.
3. Geschiedenis van onderliggende stollingsstoornis. Indien een deelnemer een persoonlijke geschiedenis rapporteert van ongediagnosticeerd langdurig bloeden en/of recidiverende neusbloedingen of een persoonlijke of familiale geschiedenis van stollingsstoornissen, wordt een bloedingspanel (PTT, INR, fibrinogeen) gebruikt om coagulopathie uit te sluiten.

4. Onderliggende hartcondities inclusief:

   1. Hypertensie, angina of eerdere myocardinfarct
   2. Structurele of functionele hartziekte (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, congestief hartfalen)
   3. Met een geschiedenis van aritmieën/dysritmieën (bijv. torsades de pointes, atriumfibrilleren)
   4. Cardiale geleidingsafwijkingen (bijv. aangeboren of verworven hartblok)
   5. Ongecorrigeerde of aanhoudende serum elektrolytafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie)
5. Onderliggende longziekte inclusief astma, emfyseem, chronische bronchitis, pulmonale tuberculose of enige andere structurele of functionele longaandoening (bijv. geschiedenis van ernstige luchtweghyperreactiviteit).
6. FEV1/FEV6 < 0,73 als indicatie van potentiële luchtstroombeperking.
7. Bekende allergie voor hulpstoffen in het challenge-virusinoculum en placebo. De hulpstof (verdunningsmiddel en placebo) is SPG: sucrose, KH2PO4, K2HPO4, L-glutaminezuur.
8. Matige of ernstige symptomen van gezondheidsangst, angst en stemmingssymptomen. Zelfgerapporteerde huidige diagnose van een ernstige psychiatrische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot een schizofreniespectrumstoornis, bipolaire stoornis, posttraumatische stressstoornis, obsessieve-compulsieve stoornis, middelenmisbruikstoornis of eetstoornis, gebaseerd op gestandaardiseerde geestelijke gezondheidsscreeningtools.
9. Habituele*** roker van tabak, e-sigaretten of marihuana. ***Habituele rokers zijn degenen die meer dan vier sigaretten, andere tabaksproducten, e-sigaretten (inclusief damp- en Juul-producten) of marihuana per week roken en niet kunnen instemmen met onthouding van roken van sigaretten, andere tabaksproducten, e-sigaretten en/of marihuanaproducten tijdens deelname aan de studie.
10. Elk huidig dagelijks gebruik van illegale drugs waarbij het individu en/of studiemedewerkers beoordelen dat het individu hier niet van kan afzien tijdens de isolatieperiode.
11. Elke huidige dagelijkse alcoholconsumptie waarbij het individu en/of studiemedewerkers beoordelen dat het individu hier niet van kan afzien tijdens de isolatieperiode.
12. Geschiedenis van allergische rhinitis en/of elke aandoening die vergelijkbare symptomen veroorzaakt, inclusief chronische hoest.
13. Zwanger (bekend voor of vastgesteld op het moment van screening met behulp van een urinetest) of borstvoeding gevend.
14. Immunogecompromitteerd (met HIV/AIDS of immunosuppressieve therapie ontvangend met steroïden) of elke medische aandoening of medicatie die leidt tot een gecompromitteerd immuunsysteem.
15. Screeningsbloedonderzoek positief voor HBV, HCV of HIV.
16. Influenzavirus gedetecteerd in NPS-monster voor de challenge met behulp van RT-qPCR en/of kweekisolatie, of detectie van andere luchtweginfectie.
17. Influenzavaccinatie ontvangen in de laatste 4 maanden voor screening op basis van door de deelnemer beschreven geschiedenis of geplande ontvangst tot Studiedag 57.

18. Wonen, werken of nauw contact hebben met kinderen jonger dan 6 maanden, of een huisgenoot(en) die ten zeerste wordt aanbevolen om een jaarlijkse influenzavaccinatie te ontvangen door NACI**** en die niet zijn gevaccineerd met influenzavaccin in het afgelopen jaar of gevaccineerd minder dan 3 weken voor de challenge.

    ****Individuen die ten zeerste worden aanbevolen door NACI om een influenzavaccin te ontvangen en mogelijk risico lopen zijn de volgende (52): (52):

    1. Alle kinderen van 6-59 maanden oud
    2. Volwassenen en kinderen met de volgende chronische gezondheidsaandoeningen:

    i. Cardiale of pulmonale aandoeningen (inclusief bronchopulmonale dysplasie, cystische fibrose en astma) ii. Diabetes mellitus en andere metabole ziekten iii. Kanker, immuungecompromitteerde aandoeningen (vanwege onderliggende ziekte, therapie, of beide, zoals ontvangers van solide orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie) iv. Nierziekte v. Anemie of hemoglobinopathie vi. Neurologische of neuroontwikkelingsaandoeningen (inclusief neuromusculaire, neurovasculaire, neurodegeneratieve, neuroontwikkelingsaandoeningen en epilepsie [en, voor kinderen, inclusief koortsstuipen en geïsoleerde ontwikkelingsachterstand], maar exclusief migraine en psychiatrische aandoeningen zonder neurologische aandoeningen) vii. Morbide obesitas (gedefinieerd als Body Mass Index (BMI) ≥ 40 kg/m2) viii. Kinderen van zes maanden tot 18 jaar oud die langdurig worden behandeld met acetylsalicylzuur, vanwege het potentiële verhoogde risico op het syndroom van Reye geassocieerd met influenza c. Alle individuen die zwanger zijn d. Alle individuen van elke leeftijd die bewoners zijn van verpleeghuizen en andere chronische zorgfaciliteiten e. Volwassenen van 65 jaar en ouder f. Inheemse Volkeren

19. Elke contra-indicatie voor het ontvangen van oseltamivir of zanamivir inclusief bekende geschiedenis van negatieve/anafylactische reacties. Onvermogen om capsules met gelatine of sorbitol (oseltamivir) in te nemen of lactose-intolerant (zanamivir)
20. Recente (binnen de 6 maanden voor Screeningsdag) neus- of sinuschirurgie of diagnose met neuspoliepen.
21. Recent gebruik (4 weken voor Screeningsdag) van intranasale steroïden, antihistaminica of elke substantie (inclusief legaal verboden of voorgeschreven medicatie) die nasaal wordt toegediend.
22. Ontvangst van enig onderzoeksmedicijn of vaccin binnen 6 maanden voor de challenge. Een onderzoeksmedicijn of vaccin is er een die nog wordt getest in klinische onderzoeken en nog niet is geautoriseerd voor gebruik in Canada voor toediening door openbare programma's.
23. Ontvangst van enig geautoriseerd vaccin binnen 2 weken voor de challenge.
24. Eerdere matige of ernstige laboratoriumbevestigde SARS-CoV-2/COVID-19, influenza-infectie, of enige andere respiratoire virusinfectie (bijv. RSV) die ziekenhuisopname vereiste.
25. Hoofdtrauma (bijv. fractuur van de lamina cribrosa) binnen 1 jaar voor screening.
26. Symptomen die wijzen op acute luchtwegaandoening (zoals koorts, hoest, ademhalingsmoeilijkheden) geïdentificeerd tijdens het lichamelijk onderzoek uitgevoerd op Studiedag -1 (check-in) of Dag 1 voordat een deelnemer wordt gechallenged. Indien een deelnemer veranderingen in hun medische geschiedenis rapporteert sinds screening tot aan check-in, wordt een op anamnese gericht respiratoir panel toegediend en zal elk positief respiratoir virus inclusief SARS-COV-2 uitsluitend zijn
27. Geschiedenis van Bell's parese, Guillain-Barré en/of gezichtsverlamming.
28. Ontvangst van cosmetische gezichtsfillers, of enige gezichtsneuromodulator, in de afgelopen 3 maanden.
29. Zelfgerapporteerd slaapapneu dat een continue positieve luchtwegdruk (cPap) apparaat vereist
30. Ontvangst van bloed of bloedproducten gedurende de zes maanden voor de geplande challenge-datum.
31. Plannen om bloed te doneren gedurende de studie.
32. Elke andere bevinding die de onderzoeker/studiearts beschouwt als reden waarom de deelnemer ongeschikt is voor de studie of niet kan voldoen aan de studievereisten.