Irinotecán más Brivanib en cáncer colorrectal metastásico (CCR) enriquecido para niveles elevados de FGF plasmático

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado escrito firmado.
2. El paciente debe haber progresado en el tratamiento de quimioterapia de primera línea que contiene bevacizumab para el adenocarcinoma colorrectal histológicamente confirmado que es irresecable o metastásico. La progresión se define como progresión radiográfica o clínica.
3. El paciente debe tener lesiones medibles según lo definido por los criterios RECIST versión 1.1.
4. Estado funcional ECOG 0-2.
5. Nivel conocido de bFGF realizado por un laboratorio certificado por CLIA realizado durante o dentro de las 12 semanas posteriores al último tratamiento con bevacizumab
6. Inscripción en el protocolo "Assessment of Targeted Therapies Against Colorectal Cancer" (ATTACC) 2009-0091.
7. FEVI > 50% medido por ecocardiograma 2-D
8. La función de la médula ósea se define como lo siguiente: un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) =/>1500/mcl; Plaquetas =/>100.000/mcl; Hemoglobina =/> 8,5 g/dl.
9. Función renal definida como la siguiente: creatinina sérica inferior o igual a 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
10. Función hepática definida como la siguiente: Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN; AST (SGOT), ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina =/< 2,5 x LSN; Albúmina sérica =/> 2,5 g/dl; Si compromiso hepático, AST, ALT y fosfatasa alcalina =/< 5,0 x LSN.
11. Índice internacional normalizado (INR) =/< 2,3 o tiempo de protrombina (PT) =/< 6 segundos por encima del control, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento con warfarina para el tratamiento o la prevención de la trombosis venosa.
12. Hombres y mujeres, edad =/> 18 años.
13. Un sujeto masculino con potencial de paternidad debe utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio] para minimizar el riesgo de embarazo. Si la pareja está embarazada o amamantando, el sujeto debe usar un condón.
14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
2. Pacientes con metástasis cerebrales.
3. Pacientes con cáncer colorrectal resecable o cáncer no adenocarcinoma de colon o recto.
4. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con brivanib, anti-PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) o anti-FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos).
5. Participación reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del primer fármaco del estudio) o participación planificada en otro estudio de fármaco terapéutico experimental.
6. Infusión reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio) de la terapia con bevacizumab.
7. Quimioterapia previa con irinotecán.
8. Radioterapia de campo completo previa =/<4 semanas o radioterapia de campo limitado =/<2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio.
9. Uso reciente (dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco del estudio) de la hierba de San Juan.
10. Pacientes con antecedentes de eventos trombóticos o embólicos en los últimos seis meses, como un accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), embolismo pulmonar.
11. Pacientes con hemorragia gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico CTCAE (versión 4.0) Grado 4 en los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
12. Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, incluidos: i) Enfermedad arterial coronaria activa, angina inestable o recién diagnosticada o infarto de miocardio < 12 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio. ii) Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA). iii) Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg y PA diastólica > 90 mmHg durante 24 horas) a pesar de un manejo médico óptimo. La presión arterial debe estar por debajo de 140/90 mmHg en la selección. Los sujetos con antecedentes de hipertensión que están recibiendo tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio que son sustratos de CYP3A4 deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo antes de la primera administración del fármaco del estudio. iv) Arritmias cardíacas que requieran tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina. v) QTc (Fridericia) prolongación >450 mseg. vi) Sujetos con cardiopatía valvular =/> CTCAE (Ver. 4.0) Gr 2. vii) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.
13. Infección activa, menos de 7 días después de completar la terapia antibiótica sistémica.
14. Antecedentes de heridas o úlceras que no cicatrizan, o fracturas óseas en los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
15. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa de menos de 3 semanas o aquellos que reciben procedimientos quirúrgicos menores (p. biopsia central o aspiración con aguja fina) en el plazo de 1 semana desde la primera dosis de la primera administración del fármaco del estudio.
16. Incapacidad para tragar comprimidos o síndrome de malabsorción no tratado.
17. Anomalía tiroidea preexistente con función tiroidea que no se puede mantener en el rango normal con medicamentos.
18. Antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Pacientes con lesiones pulmonares con cavitación central.
20. Diátesis hemorrágica conocida.
21. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento.
22. Pacientes con nefritis glomerular conocida.
23. Pacientes con policitemia conocida.
24. Pacientes con síndrome de Gilbert conocido.
25. Mujeres con prueba de embarazo positiva.
26. Pacientes con hiponatremia (sodio < 130 mmol/L).
27. Potasio sérico inicial < 3,5 mmol/L (se pueden administrar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel antes del ingreso al estudio).
28. Calcio sérico inicial < 8,4 mg/dL (se pueden administrar suplementos de calcio para restaurar el calcio sérico por encima de este nivel antes del ingreso al estudio).
29. Magnesio sérico inicial < 1,5 mg/dL (se pueden administrar suplementos de magnesio para restaurar el magnesio sérico por encima de este nivel antes del ingreso al estudio).
30. Antecedentes conocidos o sospechados de alergia a brivanib o cualquier agente administrado en asociación con este estudio.
31. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad. Pacientes detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa).