El efecto y la seguridad de lisinopril en hombres no hipertensos con infertilidad por bajo conteo de espermatozoides

Introducción. La infertilidad constituye la causa de alrededor del 16,6% de los pacientes que consultan en el primer nivel de atención. La infertilidad por factor masculino representa alrededor del 50% de todos los problemas de infertilidad. De este porcentaje, la anormalidad del líquido seminal de causa desconocida es común, ocurriendo en hasta el 60% de los hombres con este tipo de infertilidad sin explicación. Aunque algunos sujetos con defectos del líquido seminal han tenido hijos, aquellos con infertilidad han planteado durante mucho tiempo un desafío terapéutico importante. La justificación para usar los diversos medicamentos hormonales y no hormonales actualmente disponibles es, en el mejor de los casos, empírica, ya que la mayoría de los ensayos de eficacia realizados arrojaron resultados contradictorios. Aunque las técnicas de fecundación asistida han incrementado en la actualidad el número de opciones terapéuticas disponibles para parejas con problemas de infertilidad, todavía existe una limitación muy grave en el acceso a la nueva tecnología, especialmente en países de bajos ingresos. Además, existen preocupaciones adicionales con respecto a los posibles efectos adversos. Estos problemas persistentes subrayan la necesidad de continuar buscando otras opciones de tratamiento eficaces que no solo sean más económicas y accesibles, sino también menos complicadas y no invasivas.

El estudio actual fue ocasionado por nuestras observaciones previas e independientes (aunque fortuitas) de la normalización de los parámetros del líquido seminal, así como de embarazos de cónyuges en dos hombres con azoospermia idiopática de larga duración. El factor común entre los dos hombres fue el tratamiento con dosis bajas (2,5 mg por día) de Lisinopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o IECA prescrito para la hipertensión concomitante. Una revisión de la literatura disponible sobre los estudios de eficacia de varios tipos de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en el conteo y la calidad de los espermatozoides reveló un hallazgo casi consistente de mejora en estudios con animales. Sin embargo, las fallas metodológicas han hecho que los resultados de los muy escasos estudios en humanos sean extremadamente difíciles de interpretar. El diseño del estudio actual fue intencionalmente riguroso; se han realizado esfuerzos conscientes para controlar la mayoría de los factores de confusión conocidos en la medida de lo posible.

Métodos. El estudio se realizó en el Hospital Docente de la Universidad de Nigeria, Enugu. Se obtuvo la aprobación previa del protocolo de estudio detallado por parte del Comité de Ética del mismo hospital. Cada uno de los pacientes dio su consentimiento informado antes de la inscripción en el estudio. La investigación fue un ensayo clínico longitudinal, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con un diseño cruzado. Los sujetos de esta investigación fueron seleccionados de un grupo de pacientes varones voluntarios que asistían a la clínica de fertilidad del Hospital Docente de la Universidad de Nigeria, Enugu. En el momento de la inscripción, a cada sujeto se le proporcionó información explícita sobre el estudio con respecto a la intención, las expectativas de él, el procedimiento, la duración planificada de la investigación y las posibles reacciones adversas que podrían ocurrir con la medicación prevista. El reclutamiento de pacientes tuvo lugar desde marzo de 1998 hasta septiembre de 2001, mientras que el estudio real duró cinco años, desde enero de 2002 hasta diciembre de 2006. En estricto cumplimiento de los requisitos del protocolo, todos los participantes ingresaron al estudio dentro de los 7 días posteriores al inicio y estaban siendo seguidos simultáneamente. A lo largo del período del ensayo clínico, los pacientes ordenaron continuar con sus diferentes medicamentos de fertilidad "de fondo" en las mismas dosis que les recetaban los médicos especialistas en fertilidad. La justificación de esto era evitar la situación poco ética en la que a un grupo que tomaba un placebo se le negaría la medicación. Se hicieron esfuerzos engreídos para excluir sujetos con cualquier medicación de fondo que tuviera una interacción documentada con lisinopril. La aparente superfluidad de combinar un diseño cruzado (que proporciona un control dentro de los sujetos) con un control separado (entre sujetos) fue deliberada. Eso se hizo en un esfuerzo por controlar, de una sola vez, dos factores potencialmente confusos; a saber, el posible efecto sobre el resultado del estudio de los medicamentos de fondo concurrentes, y el posible evento de una variación estacional aleatoria en las características del líquido seminal humano. Durante todo el período del estudio, los investigadores mantuvieron un estrecho contacto con los pacientes a través de llamadas telefónicas para motivarlos continuamente, recordarles las fechas de las citas programadas, controlar el cumplimiento y detectar cualquier posible incidencia de efecto adverso del fármaco.

Evaluación del cumplimiento de los medicamentos: El cumplimiento de los medicamentos fue monitoreado mediante una combinación de entrevistas orales e inspección física de los envases de medicamentos para el conteo de pastillas. Estas se realizaron en cada visita programada, a través de llamadas telefónicas esporádicas y visitas domiciliarias no programadas. El nivel de cumplimiento de cada paciente se expresó en porcentaje (%) y se calculó como el número real de dosis tomadas/el número esperado de dosis multiplicado por 100 para el período considerado.

Seguimiento de eventos adversos:

Se alentó a los pacientes a informar de inmediato por teléfono cada evento a uno de los autores (NOG), sin importar cuán leves fueran y sin importar si estaban relacionados con lisinopril o no. Las entradas se hicieron rápidamente y luego uno de los médicos del equipo fue designado para realizar una evaluación adecuada de cada caso informado y hacer recomendaciones con respecto a un manejo posterior y/o la necesidad o no de retirar al paciente del ensayo. Las intervenciones médicas, cuando fueron necesarias, se realizaron sin costo alguno para los pacientes. Además, se midieron las concentraciones séricas de potasio y la presión arterial (supina y erecta) en cada paciente en cada una de las visitas programadas como parte del seguimiento de los eventos adversos.

Mediciones clínicas:

Las mediciones de la presión arterial se realizaron con esfigmomanómetros de mercurio equipados con manguitos de tamaño adulto (Accoson, Inglaterra), mientras que para las presiones arteriales sistólica y diastólica se utilizaron los korotcoffs I y V, respectivamente. Esto se debió a que estos habían dado resultados más concordantes entre los miembros del equipo que los tradicionales I y IV Korotcoffs. La presión arterial media (PAM) de cada paciente se calculó mediante la fórmula convencional; PAM = [(2 x diastólica) + sistólica] dividido por 3.

Mediciones de laboratorio:

El fluido seminal para el análisis se recogió cada vez por masturbación propia en una sala cercana al laboratorio y se envió rápidamente a los analistas. Las muestras de semen recolectadas se incubaron a 37 grados centígrados y se dejaron reposar durante 1 hora para que se descongelaran. El método de la pipeta se utilizó para el volumen de eyaculado, mientras que los métodos microscópicos se utilizaron para el recuento total de espermatozoides, el porcentaje de motilidad de los espermatozoides y el porcentaje de morfología anormal de los espermatozoides de acuerdo con las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los niveles de potasio en suero se estimaron utilizando el método fotométrico de llama descrito por Davidson y Henry. Este último fue una protección contra la hiperpotasemia, un efecto secundario grave y bien documentado de la terapia con ACEI.

Análisis estadístico:

El análisis estadístico se realizó con el software Statistical Package for the Social Sciences versión 16 (SPSS - 16). Todos los análisis de datos se realizaron sobre la base de la intención de tratar en la que las últimas observaciones después de la línea de base se trasladaron al punto final. Antes del análisis, todos los datos de los parámetros se examinaron en busca de patrones de distribución utilizando la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. Se encontró que todos los datos del líquido seminal, así como los valores de potasio sérico, estaban sesgados y, por lo tanto, se normalizaron con transformaciones logarítmicas. Las comparaciones de dos grupos se realizaron utilizando las pruebas t de Student no pareadas, mientras que las proporciones se compararon utilizando las pruebas exactas de Fisher. Los datos de los parámetros de resultado medidos longitudinalmente se analizaron mediante análisis de varianza de medidas repetidas bidireccionales (modelo mixto) (ANOVA de modelo mixto). Las pruebas de comparación múltiple post-hoc de Bonferroni se realizaron siempre que se encontrara una diferencia estadísticamente significativa (a p < 0,05) en las medias dentro de los sujetos, las medias entre sujetos o la interacción. Las pruebas post-hoc se realizaron para explorar más a fondo los patrones de cambios de parámetros dentro de los sujetos con la duración del tratamiento en ambos grupos. Se comparó la significación estadística de los eventos no deseados informados durante el tratamiento con lisinopril y durante el tratamiento con placebo con la adaptación de Koch de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon-Mann-Whitney.