Eficacia y seguridad de PD-0332991 en tumores del estroma gastrointestinal avanzados refractarios a imatinib y sunitinib (CYCLIGIST)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad
2. GIST histológicamente confirmado de cualquier localización anatómica y confirmado por la Red RRePS; tinción inmunohistoquímica positiva para c-KIT (CD117); o tinción negativa para KIT, pero con tinción positiva para DOG1 o una mutación identificada del gen KIT o PDGFRA
3. Deleción del gen CDKN2A evaluada mediante hibridación genómica comparativa de matriz (array-CGH)
4. Enfermedad irresecable y/o metastásica con progresión documentada según los criterios RECIST modificados (ver sección 7.2.1.5 del protocolo) después de imatinib de primera línea y sunitinib de segunda línea. La progresión en la última línea de tratamiento debe confirmarse mediante una revisión central con dos evaluaciones radiológicas idénticas (tomografías computarizadas o resonancias magnéticas) obtenidas en menos de un intervalo de 4 meses dentro de los 24 meses anteriores a la inclusión.
5. Al menos una lesión GIST medible según RECIST (v1.1 Anexo 3). Una lesión previamente irradiada es elegible para ser considerada como una lesión medible siempre que exista evidencia objetiva de progresión de la lesión antes de iniciar PD-0332991.
6. Un estado funcional de 0, 1 o 2 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice 1)
7. Recuperación de la toxicidad de Grado 2 a 4 relacionada con la línea de tratamiento anterior evaluada de acuerdo con NCICTCAE v.4.0 (Apéndice 2)

8. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por:

   Recuento absoluto de neutrófilos en sangre (RAN) ≥ 1,5 x 109/L

   1. Plaquetas en sangre ≥ 100 x 109/L
   2. Hemoglobina en sangre (Hgb) > 9 g/dL

9. Función hepática adecuada como se muestra por:

   C. ALT y AST en suero o plasma ≤ 3,0 x LSN (independientemente de la presencia o ausencia de metástasis) d. Bilirrubina total sérica o plasmática: ≤ 1,5 x ULN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert)

10. Función renal adecuada demostrada por creatinina sérica ≤ 2 x LSN
11. Pacientes que dan un consentimiento informado por escrito obtenido de acuerdo con las normas francesas y europeas.
12. Pacientes afiliados a la Seguridad Social francesa

Criterio de exclusión:

1. Deleción del gen RB1 evaluada mediante hibridación genómica comparativa de matriz (array-CGH)
2. Pacientes que recibieron medicamentos contra el cáncer ≤ 5 días antes de comenzar PD-0332991
3. Pacientes que reciben o planean recibir tratamiento concomitantemente con otros tratamientos citotóxicos o antineoplásicos, como quimioterapia, inmunoterapia, modificadores de la respuesta biológica o radioterapia
4. Pacientes con otra neoplasia maligna primaria dentro de los 2 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, o carcinoma de células basales o de células escamosas completamente extirpado (resección R0)
5. Pacientes con un intervalo QT corregido usando la fórmula de Bazett (QTcB) > 470 mseg.
6. Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 (CYP)3A4 (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, tilitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, diltiazem y delaviridina)
7. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de PD-0332991 (p. enfermedades ulcerativas graves, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección extensa (>1 m) del intestino delgado, incapacidad para tragar medicamentos orales). La gastrectomía parcial previa no es criterio de exclusión.
8. Pacientes con gastrectomía completa previa
9. Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.

10. Pacientes con cualquier condición médica o quirúrgica clínicamente significativa que, según el criterio de los investigadores, deba impedir la participación.

    1. es decir, infección activa o no controlada, diabetes no controlada, enfermedad hepática activa o crónica (cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente)
    2. Se pueden incluir portadores del virus de la hepatitis B o C con pruebas de función hepática normales.
11. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba del VIH no es obligatoria

12. Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento anticoagulante con dosis terapéuticas:

    1. de warfarina o anticoagulante equivalente (p. altas dosis de aspirina o clopidogrel u otros)
    2. o tiene un INR >1.5. Se permite el tratamiento con ácido acetilsalicílico 100 mg diarios o heparina de bajo peso molecular (HBPM)
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
14. Mujeres en edad fértil que no empleen dos métodos eficaces de control de la natalidad. Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el ensayo y 24 semanas después de finalizar el PD-0332991 (p. condón con jalea espermicida, supositorio de espuma o película; diafragma con espermicida; preservativo masculino y diafragma con espermicida, anticonceptivos orales, implantables o inyectables). Las mujeres en edad fértil definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener un resultado negativo. prueba de embarazo en suero ≤ 21 días antes de comenzar el fármaco del estudio.
15. Hombres fértiles que no desean usar métodos anticonceptivos como se indicó anteriormente
16. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.