Eficácia e Segurança de PD-0332991 em Tumores Estromais Gastrointestinais Avançados Refratários a Imatinibe e Sunitinibe (CYCLIGIST)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade
2. GIST confirmado histologicamente de qualquer localização anatômica e confirmado pela Rede RRePS; coloração imunohistoquímica positiva para c-KIT (CD117); ou coloração negativa para KIT, mas com coloração positiva para DOG1 ou uma mutação identificada do gene KIT ou PDGFRA
3. Deleção do gene CDKN2A avaliada por hibridização genômica comparativa de array (array-CGH)
4. Doença irressecável e/ou metastática com progressão documentada de acordo com os critérios RECIST modificados (ver secção 7.2.1.5 do protocolo) após imatinib de 1ª linha e sunitinib de 2ª linha. A progressão na última linha de tratamento deve ser confirmada por revisão central com duas avaliações radiológicas idênticas (tomografia computadorizada ou ressonância magnética) obtidas com menos de 4 meses de intervalo nos 24 meses anteriores à inclusão.
5. Pelo menos uma lesão GIST mensurável de acordo com RECIST (v1.1 Apêndice 3). Uma lesão previamente irradiada é elegível para ser considerada uma lesão mensurável, desde que haja evidência objetiva de progressão da lesão antes de iniciar o PD-0332991.
6. Um status de desempenho de 0, 1 ou 2 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apêndice 1)
7. Recuperação da toxicidade de Grau 2 a 4 relacionada à linha de tratamento anterior avaliada de acordo com NCICTCAE v.4.0 (Apêndice 2)

8. Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por:

   Contagem absoluta de neutrófilos no sangue (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   1. Plaquetas sanguíneas ≥ 100 x 109/L
   2. Hemoglobina sanguínea (Hgb) > 9 g/dL

9. Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

   c. ALT e AST sérica ou plasmática ≤ 3,0 x LSN (independentemente da presença ou ausência de metástases) d. Bilirrubina total sérica ou plasmática: ≤ 1,5 x LSN (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert)

10. Função renal adequada, conforme demonstrado pela creatinina sérica ≤ 2 x LSN
11. Pacientes que dão um consentimento informado por escrito obtido de acordo com os regulamentos franceses e europeus.
12. Doentes inscritos na Segurança Social francesa

Critério de exclusão:

1. Deleção do gene RB1 avaliada por hibridação genômica comparativa de array (array-CGH)
2. Pacientes que receberam medicamentos anticancerígenos ≤ 5 dias antes de iniciar o PD-0332991
3. Pacientes tratados ou planejados para serem tratados concomitantemente com outros tratamentos citotóxicos ou antineoplásicos, como quimioterapia, imunoterapia, modificadores de resposta biológica ou radioterapia
4. Pacientes com outra malignidade primária dentro de 2 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo uterino adequadamente tratado, ou carcinoma basocelular ou escamoso da pele completamente excisado (ressecção R0)
5. Pacientes com intervalo QT corrigido pela fórmula de Bazett (QTcB) > 470 mseg.
6. Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são fortes inibidores do citocromo P450 (CYP)3A4 (ou seja, suco de toranja, verapamil, cetoconazol, miconazol, itraconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, tilitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, diltiazem e delaviridina)
7. Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de PD-0332991 (por exemplo, doenças ulcerativas graves, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção extensa (>1m) do intestino delgado, incapacidade de engolir medicamentos orais). A gastrectomia parcial prévia não é um critério de exclusão.
8. Pacientes com gastrectomia total prévia
9. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática.

10. Pacientes com qualquer condição médica ou cirúrgica clinicamente significativa que, a critério dos investigadores, deve impedir a participação

    1. ou seja, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada, doença hepática ativa ou crônica (cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente)
    2. portadores do vírus da hepatite B ou C com testes de função hepática normais, podem ser incluídos
11. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Teste de HIV não é obrigatório

12. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento anticoagulante com doses terapêuticas:

    1. de varfarina ou anticoagulante equivalente (p. aspirina em alta dose ou clopidogrel ou outro)
    2. ou ter um INR >1,5. O tratamento com ácido acetilsalicílico 100 mg por dia ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitido
13. Mulheres grávidas ou amamentando
14. Mulheres com potencial para engravidar que não empregam dois métodos eficazes de controle de natalidade. A contracepção eficaz deve ser usada durante todo o estudo e 24 semanas após o final do PD-0332991 (por exemplo, preservativo com geléia espermicida, supositório de espuma ou filme; diafragma com espermicida; preservativo masculino e diafragma com espermicida, anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis). As mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um resultado negativo teste de gravidez sérico ≤ 21 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.
15. Homens férteis que não estão dispostos a usar métodos contraceptivos conforme indicado acima
16. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.