Arteméter/lumefantrina: un estudio del efecto de los alimentos locales en la farmacocinética y la farmacocinética de la población

Este es un estudio observacional con un estudio de biodisponibilidad comparativo anidado entre niños con base en el Hospital Mulago, Kampala Uganda. Es parte de un proyecto de estudio de doctorado perfilado destinado a mejorar el uso de drogas arteméter-lumefantrina entre los niños en entornos de recursos limitados para maximizar los beneficios de salud pública. Se trata de estudios iniciales de voluntarios sanos, estudios analíticos cuantitativos y, finalmente, este estudio de pacientes pediátricos.

Arteméter-lumefantrina es actualmente el tratamiento de primera línea para la malaria no complicada en Uganda y varios países del África subsahariana. Actualmente, los regímenes de dosificación recomendados para niños, la población más vulnerable, siguen siendo derivaciones empíricamente basadas en el peso basadas principalmente en la experiencia clínica de estudios realizados en adultos. Sin embargo, los niños son fisiológicamente diferentes de los adultos. En particular, la lumefantrina, un agente de acción prolongada que asegura una curación radical, es altamente lipófilo y tiene una biodisponibilidad oral variable. La alta variabilidad de la captación de lumefantrina y su larga vida media la hacen susceptible a la presión de selección si prevalecen concentraciones subterapéuticas durante períodos prolongados. La leche recomendada o la dieta rica en grasas para mejorar su biodisponibilidad pueden no estar disponibles en entornos con recursos limitados. En Mwebaza et al., 2013, nuestro estudio cruzado de biodisponibilidad de voluntarios de salud que precedió al estudio de pacientes planificado, la exposición a lumefantrina fue comparable en los grupos de estudio de leche y papilla de maíz más aceite. Mientras que tanto los grupos en ayunas como los de papilla de maíz demostraron rangos de exposición a la lumefantrina mucho más bajos de manera similar en relación con la leche. La gran mejora en la absorción se atribuye a la poca grasa utilizada para fortificar las gachas de maíz. Creemos que los hallazgos en voluntarios adultos sanos son relevantes para los niños africanos vulnerables tratados con AL para la malaria por P. falciparum, pero esto debe confirmarse.

Objetivos

1. Describir la farmacocinética poblacional de la lumefantrina en niños menores de cinco años en Uganda que reciben AL para el paludismo falciparum no complicado (estudio principal).

   El perfil de PPK descrito se correlacionará con los resultados del tratamiento y formará la base para las recomendaciones de dosis.

2. Comparar los efectos de las gachas de maíz más el aceite vegetal versus la leche sobre la biodisponibilidad de la lumefantrina en niños ugandeses menores de cinco años que reciben arteméter-lumefantrina para el paludismo falciparum no complicado (estudio anidado).

Este estudio establecerá si es posible recomendar la fortificación de alimentos ricos en carbohidratos con poca grasa (papilla de maíz más aceite vegetal) para lograr una absorción óptima similar de lumefantrina, si la leche no está disponible en un entorno de recursos limitados durante el tratamiento con arteméter lumefantrina para la malaria no complicada.

Subestudio Mani (1). Se llevará a cabo un estudio farmacocinético prospectivo no comparativo de etiqueta abierta en un solo centro en el Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Makerere, en el Complejo Hospitalario de Mulago, Kampala, Uganda. El estudio incluirá a niños (menores de 5 años, n=70) diagnosticados con paludismo falciparum sin complicaciones destinados a recibir un régimen estándar de seis dosis de arteméter-lumefantrina basado en el peso fijo durante 3 días de forma ambulatoria. Se empleará un diseño farmacocinético de población completa para obtener muestras escasas de plasma venoso de los participantes en períodos programados durante un período de seguimiento de 28 días. Cada participante proporcionará entre 1 y 8 muestras durante el período de seguimiento de 28 días. Los niveles plasmáticos venosos de lumefantrina (L) y su metabolito desbutil-lumefantrina (DL) se determinarán mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem (LCMS/MS) en la División de Farmacología Clínica, Departamento de Medicina de Laboratorio, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia. . Las variables de resultado serán parámetros de exposición farmacocinéticos (PK) de L y DL. Los datos farmacocinéticos dispersos se agruparán para evaluar las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos individuales y poblacionales de lumefantrina mediante NONMEM. Se evaluará el impacto de las variables explicativas de los pacientes sobre los parámetros farmacocinéticos. Los resultados secundarios incluirán eventos adversos y el resultado del tratamiento el día 28.

El subestudio anidado (2) es un estudio de biodisponibilidad comparativo para comparar la biodisponibilidad de lumefantrina después de la primera dosis oral de AL entre pacientes pediátricos que reciben atención estándar. Cuarenta y ocho de los 70 niños menores de cinco años con malaria no complicada serán asignados al azar para recibir AL con leche (n=24) o papilla de maíz local más aceite (n=24). Las concentraciones de plasma venoso (1 ml, sangre entera) se obtendrán hasta 8 horas (a las 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) después de la primera utilizando un diseño de muestreo farmacocinético intensivo. A partir de entonces, se obtendrán de 1 a 8 muestras de sangre venosa escasa durante un período de seguimiento de 28 días para contribuir al grupo de estudio de PPK. Los criterios de valoración y los resultados farmacocinéticos primarios serán los parámetros de exposición después de la primera dosis, hasta 8 h. Las concentraciones máximas (Cmax) y la exposición temprana (AUC0-8h) se utilizarán para las evaluaciones de biodisponibilidad relativa utilizando un enfoque de intervalo de confianza para la bioequivalencia promedio. Los criterios de valoración secundarios serán el día 28 en el seguimiento con exposición farmacocinética a lumefantrina (AUC0-28d y AUC0-∞) y los resultados del tratamiento en el día 28 como resultados secundarios. Se explorará la correlación de la exposición general (AUC0-28d y AUC0-∞) con la respuesta clínica y parasitológica al tratamiento con AL.