Arteméter/ Lumefantrina: um estudo do efeito de alimentos locais na farmacocinética e na farmacocinética da população

Este é um estudo observacional com um estudo de biodisponibilidade comparativo aninhado entre crianças baseado no Mulago Hospital, Kampala Uganda. Faz parte de um projeto de estudo de doutorado com perfil que visa melhorar o uso de drogas artemeter-lumefantrina entre crianças em ambientes com recursos limitados, a fim de maximizar os benefícios para a saúde pública. Envolve estudos iniciais com voluntários saudáveis, estudos analíticos quantitativos e, finalmente, este estudo com pacientes pediátricos.

Artemeter-lumefantrina é atualmente o tratamento de primeira linha da malária não complicada em Uganda e em vários países da África subsaariana. Atualmente, os regimes de dosagem recomendados para crianças, a população mais vulnerável, ainda são derivações baseadas empiricamente no peso, baseadas principalmente na experiência clínica de estudos feitos entre adultos. No entanto, as crianças são fisiologicamente diferentes dos adultos. Em particular, a lumefantrina, um agente de ação prolongada que garante a cura radical, é altamente lipofílica e tem biodisponibilidade oral variável. A alta variabilidade da absorção de lumefantrina e sua longa meia-vida tornam-na suscetível à pressão de seleção se as concentrações sub-terapêuticas prevalecerem por longos períodos. Leite recomendado ou dieta rica em gordura para melhorar sua biodisponibilidade podem não estar disponíveis em ambientes com recursos limitados. Em Mwebaza et al., 2013, nosso estudo de biodisponibilidade cruzada de voluntários de saúde que precedeu o estudo de pacientes planejados, a exposição à lumefantrina foi comparável em leite e mingau de milho mais grupos de estudo de óleo. Considerando que os grupos de mingau de milho e em jejum demonstraram intervalos muito mais baixos de exposição à lumefantrina em relação ao leite. A absorção muito melhorada é atribuída à pouca gordura usada para fortificar o mingau de milho. Acreditamos que os achados em voluntários adultos saudáveis ​​são relevantes para crianças africanas vulneráveis ​​tratadas com AL para malária P. falciparum, mas isso precisa ser confirmado.

Objetivos

1. Descrever a farmacocinética populacional da lumefantrina entre crianças menores de cinco anos em Uganda recebendo AL para malária falciparum não complicada (estudo principal).

   O perfil de PPK descrito será correlacionado com os resultados do tratamento e formará uma base para as recomendações de dose.

2. Comparar os efeitos do mingau de milho mais óleo vegetal versus leite na biodisponibilidade de lumefantrina entre crianças ugandenses menores de cinco anos recebendo artemeter-lumefantrina para malária falciparum não complicada (estudo aninhado).

Este estudo estabelecerá se é possível recomendar a fortificação de alimentos ricos em carboidratos com pouca gordura (mingau de milho mais óleo vegetal) para alcançar uma absorção ótima de lumefantrina, se o leite não estiver disponível em um cenário de recursos limitados durante o tratamento com arteméter lumefantrina para malária não complicada.

Subestudo de Mani (1). Um único estudo farmacocinético prospectivo não comparativo de centro aberto será realizado no Departamento de Farmacologia e Terapêutica, Makerere University College of Health Sciences, no Mulago Hospital Complex, Kampala, Uganda. O estudo incluirá crianças (menos de 5 anos, n=70) diagnosticadas com malária falciparum não complicada destinadas a receber regime padrão de seis doses de arteméter-lumefantrina com base em peso fixo por 3 dias em regime ambulatorial. Um projeto farmacocinético de população completa será empregado para obter amostras de plasma venoso esparsas de participantes em períodos programados durante um período de acompanhamento de 28 dias. Cada participante fornecerá entre 1 a 8 amostras durante o período de acompanhamento de 28 dias. Os níveis plasmáticos venosos de lumefantrina (L) e seu metabólito desbutil-lumefantrina (DL) serão determinados usando cromatografia líquida e tandem de espectrometria de massa (LCMS/MS) na Divisão de Farmacologia Clínica, Departamento de Medicina Laboratorial, Karolinska Institute, Estocolmo, Suécia . As variáveis ​​de resultado serão os parâmetros de exposição farmacocinética (PK) de L e DL. Os dados PK esparsos serão agrupados para avaliação de estimativas de parâmetros PK individuais e populacionais de lumefantrina usando NONMEM. O impacto das variáveis ​​explicativas dos pacientes nos parâmetros PK será avaliado. Os resultados secundários incluirão eventos adversos e o resultado do tratamento no dia 28.

O subestudo aninhado (2) é um estudo comparativo de biodisponibilidade para comparar a biodisponibilidade de lumefantrina após a primeira dose oral de AL entre pacientes pediátricos que recebem tratamento padrão. Quarenta e oito das 70 crianças menores de cinco anos com malária sem complicações serão randomizadas para receber AL com leite (n=24) ou mingau de milho local mais óleo (n=24). As concentrações plasmáticas venosas (1 ml, sangue total) serão obtidas até 8 horas (em 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) após a primeira usando um desenho de amostragem farmacocinética intensiva. A partir daí, 1 a 8 amostras esparsas de sangue venoso serão obtidas durante um período de acompanhamento de 28 dias para contribuir para o pool de estudo de PPK. Os desfechos e desfechos farmacocinéticos primários serão parâmetros de exposição após a primeira dose, até 8 h. Concentrações de pico (Cmax) e exposição precoce (AUC0-8h) serão usadas para avaliações de biodisponibilidade relativa usando abordagem de intervalo de confiança para bioequivalência média. Os pontos finais secundários serão o dia 28 no acompanhamento com exposição farmacocinética à lumefantrina (AUC0-28d e AUC0-∞) e os resultados do tratamento do dia 28 como resultados secundários. Será explorada a correlação da exposição geral (AUC0-28d e AUC0-∞) com a resposta clínica e parasitológica ao tratamento com AL.