Saxagliptina + metformina en comparación con monoterapia con saxagliptina o metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico con alteraciones de la homeostasis de la glucosa (BMS-AZPCOS)

Se inició un cambio importante en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico (SOP) al comprender que muchas mujeres con este trastorno compensan la resistencia a la insulina con un período de hipersecreción de insulina por parte de las células ß pancreáticas. Además, las mujeres con SOP tienen índices secretores de insulina basal significativamente más altos, índices reducidos de eliminación de insulina y respuestas secretoras atenuadas a las comidas. La disminución de la respuesta posprandial en estos pacientes se asemeja a la disfunción de las células ß de la diabetes tipo 2 (DM2) y puede explicar la mayor incidencia de intolerancia a la glucosa en esta población. La investigación actual ha demostrado que el uso de prácticas de control de la diabetes destinadas a reducir la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia (como la reducción de peso y la administración de medicamentos antidiabéticos orales) en mujeres con SOP no solo puede mejorar el metabolismo de la glucosa y los lípidos, sino que también puede revertir las anomalías de testosterona y restablecer los ciclos menstruales.

La modalidad óptima para el tratamiento a largo plazo del SOP debería influir positivamente en la síntesis de andrógenos, la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), el perfil de lípidos, la sensibilidad a la insulina y los síntomas clínicos, incluidos el hirsutismo y los ciclos menstruales irregulares. La mejora de la sensibilidad a la insulina puede revertir parte de la demanda de las células ß y promover la mejora de la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, mientras que la resistencia a la insulina juega un papel clave en la predisposición a la diabetes en el SOP; los defectos en la secreción de insulina también parecen contribuir a su desarrollo. Preferiblemente, la terapia para mujeres con SOP no debe producir aumento de peso, hipoglucemia u otros efectos secundarios limitantes o inmanejables, así como preservar o mejorar la función de las células ß.

Actualmente, en la literatura, se describen nuevos métodos más eficientes para la prevención de la diabetes en grupos con alto riesgo de padecer este trastorno, que involucran tanto la modificación del estilo de vida como las terapias farmacológicas. Se encontró que la intervención en el estilo de vida reduce la incidencia de diabetes tipo 2 en un 58 % y la metformina en un 31 % en comparación con el placebo. El uso de rosiglitazona en sujetos con prediabetes dio como resultado una reducción del 60 % en la tasa de incidencia de diabetes. Si la terapia farmacológica debe prescribirse para la prevención de la diabetes es una pregunta abierta dado que esperar para agregar la terapia farmacológica hasta que se desarrolle la diabetes puede detener la disminución de las células β, aunque a un nivel más bajo de función de las células β que cuando se usan medicamentos para la prevención. Se necesitan estudios para la salud posparto y a largo plazo óptima de las mujeres que han tenido diabetes gestacional (DMG). Una considerable evidencia reciente sugiere que las terapias basadas en incretinas pueden ser útiles para la prevención de la DM2. Mientras que el GLP-1 nativo tiene una vida media muy corta, la infusión continua de GLP-1 mejora la secreción de insulina de primera y segunda fase, lo que sugiere que la terapia temprana con GLP-1 puede preservar la función de las células ß en sujetos con IGT o DM2 leve. Los miméticos de la incretina y los inhibidores de la proteasa dipeptidil peptidasa (DPP)-4 utilizan las propiedades antidiabéticas de la hormona incretina, la hormona del péptido similar al glucagón (GLP)-1 para aumentar la secreción de insulina inducida por la glucosa de una manera altamente dependiente de la glucosa. evitando así que el GLP-1 solo provoque hipoglucemia. Los efectos beneficiosos adicionales del GLP-1 en los islotes pancreáticos endocrinos son que 1) apoya la síntesis de proinsulina para reponer las reservas de insulina en las células β; 2) reduce la tasa de apoptosis de las células β cuando los islotes se incuban en un ambiente tóxico (glucotoxicidad, lipotoxicidad, citocinas citotóxicas); y 3) promueve la diferenciación de células precursoras con la capacidad de convertirse en células β y la proliferación de líneas de células β, y en animales completos (estudios con roedores), esto conduce a un aumento de la masa de células β en unos pocos días o semanas. Además, el GLP-1 puede reducir las concentraciones de glucagón, es decir, inducir a las células α a que respondan de nuevo a la acción inhibidora de la hiperglucemia, sin alterar las respuestas contrarreguladoras del glucagón, como en el caso de la hipoglucemia. Las actividades adicionales de GLP-1 son la desaceleración del vaciamiento gástrico, lo que ralentiza la entrada de nutrientes en la circulación después de las comidas, una reducción del apetito y una inducción más temprana de la saciedad, lo que conduce a la reducción de peso con la exposición crónica. La inhibición de DPP-4 aumenta la concentración de GLP-1 y puede potencialmente retrasar la progresión de la enfermedad en la prediabetes considerando la mejora de la función de las células β en DM2 y la masa de células β que se muestra aumentada en modelos animales. El objetivo de la presente propuesta es comparar los efectos clínicos, endocrinos y metabólicos de la terapia con la combinación de saxagliptina y metformina con la monoterapia de saxagliptina y metformina en mujeres con SOP e hiperglucemia prediabética (IFG, IGT o IFG/IGT). Dado que la secreción aberrante de insulina en la primera fase y la supresión alterada de la producción de glucosa endógena son los principales contribuyentes a la hiperglucemia posprandial y al desarrollo de DM2, es probable que los efectos de la saxagliptina para atacar estos defectos y normalizar las excursiones de glucosa sean clínicamente significativos en pacientes con SOPQ y alteración de la glucosa. regulación de la glucosa. Este estudio evaluará el impacto del tratamiento con una combinación de metformina y saxagliptina (Kombiglyze XR) en comparación con la monoterapia con saxagliptina (Onglyza) o metformina XR (Glucophage XR) durante un período de 16 semanas sobre la glucemia y la acción de la insulina (ayuno, 2 horas y niveles medios de glucosa estimulada, sensibilidad y secreción de insulina), hiperandrogenismo (T total, DHEAS, SHBG e índice de andrógenos libres [FAI] calculado), marcadores cardiometabólicos (perfil de lípidos, presión arterial) y mediciones antropométricas (IMC, relación cintura: cadera, peso absoluto) en pacientes con SOP e hiperglucemia prediabética