Saxagliptina + Metformina Comparada à Monoterapia Saxagliptina ou Metformina em Mulheres com SOP com Homeostase Glicêmica Prejudicada (BMS-AZPCOS)

Uma grande mudança no tratamento da síndrome dos ovários policísticos (SOP) foi iniciada pelo entendimento de que muitas mulheres com esse distúrbio compensam a resistência à insulina com um período de hipersecreção de insulina pelas células ß pancreáticas. Além disso, as mulheres com SOP têm taxas de secreção de insulina basal significativamente mais altas, taxas de depuração de insulina reduzidas e respostas de secreção atenuadas às refeições. A diminuição da resposta pós-prandial nesses pacientes se assemelha à disfunção das células ß do diabetes tipo 2 (DM2) e pode ser responsável pelo aumento da incidência de intolerância à glicose nessa população. A pesquisa atual mostrou que o uso de práticas de controle do diabetes destinadas a reduzir a resistência à insulina e a hiperinsulinemia (como redução de peso e administração de medicamentos antidiabéticos orais) em mulheres com SOP podem não apenas melhorar o metabolismo da glicose e dos lipídios, mas também reverter as anormalidades da testosterona e restaurar os ciclos menstruais.

A modalidade ideal para o tratamento a longo prazo da SOP deve influenciar positivamente a síntese de andrógenos, a produção de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG), o perfil lipídico, a sensibilidade à insulina e os sintomas clínicos, incluindo hirsutismo e ciclos menstruais irregulares. A melhora da sensibilidade à insulina pode reverter parte da demanda das células ß e promover melhora na tolerância à glicose. No entanto, embora a resistência à insulina desempenhe um papel fundamental na predisposição ao diabetes na SOP; defeitos na secreção de insulina também parecem contribuir para o seu desenvolvimento. De preferência, a terapia para mulheres com SOP também não deve produzir ganho de peso, hipoglicemia ou outros efeitos colaterais limitantes ou incontroláveis, bem como preservar ou aumentar a função das células ß.

Atualmente, na literatura, são descritos novos métodos mais eficazes de prevenção do diabetes em grupos de alto risco para esse distúrbio, que envolvem tanto modificação do estilo de vida quanto terapias farmacológicas. A intervenção no estilo de vida reduziu a incidência de diabetes tipo 2 em 58% e a metformina em 31% em comparação com o placebo. O uso de rosiglitazona em indivíduos com pré-diabetes resultou em uma redução de 60% na taxa de incidência de diabetes. Se a terapia farmacológica deve ser prescrita para a prevenção do diabetes é uma questão em aberto, uma vez que esperar para adicionar a terapia medicamentosa até que o diabetes se desenvolva pode interromper o declínio das células β, embora em um nível mais baixo de função das células β do que quando os medicamentos são usados ​​para prevenção. Estudos são necessários para a saúde pós-parto ideal e a longo prazo de mulheres que tiveram diabetes gestacional (DMG). Evidências recentes consideráveis ​​sugerem que terapias baseadas em incretinas podem ser úteis para a prevenção do DM2. Enquanto o GLP-1 nativo tem uma meia-vida muito curta, a infusão contínua de GLP-1 melhora a secreção de insulina de primeira e segunda fase, sugerindo que a terapia precoce com GLP-1 pode preservar a função das células ß em indivíduos com IGT ou DM2 leve. Os miméticos de incretina e os inibidores da protease dipeptidil peptidase (DPP)-4 usam as propriedades antidiabéticas do hormônio incretina, hormônio peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1 para aumentar a secreção de insulina induzida por glicose de uma maneira altamente dependente de glicose, evitando assim que o GLP-1 sozinho provoque hipoglicemia. Os efeitos benéficos adicionais do GLP-1 nas ilhotas pancreáticas endócrinas são que ele 1) suporta a síntese de pró-insulina para reabastecer os estoques de insulina nas células β; 2) reduz a taxa de apoptose de células β quando as ilhotas são incubadas em um ambiente tóxico (glicotoxicidade, lipotoxicidade, citocinas citotóxicas); e 3) promove a diferenciação de células precursoras com a capacidade de se desenvolver em células β e proliferação de linhagens de células β, e em animais inteiros (estudos com roedores), isso leva a um aumento da massa de células β em poucos dias ou semanas. Além disso, o GLP-1 pode diminuir as concentrações de glucagon, ou seja, induzir as células α a responder novamente à ação inibitória da hiperglicemia, deixando as respostas contrarreguladoras do glucagon intactas, como no caso da hipoglicemia. As atividades adicionais do GLP-1 são a desaceleração do esvaziamento gástrico, que retarda a entrada de nutrientes na circulação após as refeições, a redução do apetite e a indução precoce da saciedade, levando à redução de peso com a exposição crônica. A inibição de DPP-4 aumenta a concentração de GLP-1 e pode potencialmente retardar a progressão da doença em pré-diabetes, considerando a melhora da função das células β no DM2 e a massa de células β mostrada para aumentar em modelos animais. O objetivo da presente proposta é comparar os efeitos clínicos, endócrinos e metabólicos da terapia com combinação de saxagliptina e metformina à monoterapia com saxagliptina e metformina em mulheres com SOP e hiperglicemia pré-diabética (IFG, IGT ou IFG/IGT). Uma vez que a secreção aberrante de insulina de primeira fase e a supressão prejudicada da produção endógena de glicose são os principais contribuintes para a hiperglicemia pós-prandial e o desenvolvimento de DM2, os efeitos da saxagliptina para atingir esses defeitos e normalizar as excursões de glicose provavelmente serão clinicamente significativos em pacientes com SOP e comprometimento regulação da glicose. Este estudo avaliará o impacto do tratamento com a combinação de metformina e saxagliptina (Kombiglyze XR) em comparação com a monoterapia com saxagliptina (Onglyza) ou metformina XR (Glucophage XR) durante um período de 16 semanas na glicemia e na ação da insulina (jejum, 2 horas e níveis médios de glicose estimulada, sensibilidade e secreção à insulina), hiperandrogenismo (T total, DHEAS, SHBG e índice de andrógeno livre calculado [FAI]), marcadores cardiometabólicos (perfil lipídico, pressão arterial) e medidas antropométricas (IMC, relação cintura: quadril, peso absoluto) em pacientes com SOP e hiperglicemia pré-diabética