Estudio de seguridad y eficacia de alpelisib con everolimus o alpelisib con everolimus y exemestano en pacientes con cáncer de mama avanzado, cáncer de células renales y tumores pancreáticos
Un estudio de búsqueda de dosis de fase Ib de BYL719 más everolimus y BYL719 más everolimus más exemestano en pacientes con tumores sólidos avanzados, con cohortes de expansión de dosis en cáncer de células renales (RCC), tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) y cáncer de mama avanzado (BC) ) Pacientes.
Parte de escalamiento de dosis: para determinar la dosis más alta de alpelisib administrada diariamente cuando se administra en combinación con everolimus diario o en combinación con everolimus diario y exemestano.
Parte de expansión de dosis: Para describir la seguridad y tolerabilidad de las combinaciones de alpelisib y everolimus o alpelisib, everolimus y exemestano.
Descripción general del estudio
Estado
Estado
Condiciones
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo principal del estudio fue determinar la dosis máxima tolerada/dosis recomendada para la expansión (MTD/RDE) de alpelisib en combinación con everolimus y de alpelisib en combinación con everolimus y exemestano y, además, describir la seguridad, la eficacia preliminar y la magnitud de la interacción alpelisib-everolimus. El estudio se realizó en pacientes con tumores sólidos metastásicos y/o recurrentes, incluidos carcinoma de células renales (RCC), tumor neuroendocrino pancreático (pNET) y tumores sólidos avanzados tratados previamente con un inhibidor de mTOR, para evaluar everolimus y alpelisib, y en mujeres posmenopáusicas. con cáncer de mama avanzado HR positivo HER2 negativo para evaluar everolimus, alpelisib y exemestano.
Este fue un estudio de búsqueda de dosis de Fase Ib, abierto, multicéntrico. El nivel de dosis inicial de alpelisib fue de 300 mg todos los días (qd) y everolimus se administró inicialmente a 2,5 mg qd. El estudio de búsqueda de dosis (fase de escalada) fue seguido por una fase de expansión en la que se evaluaron la seguridad y la eficacia preliminar del doblete (alpelisib y everolimus) y del triplete (alpelisib, everolimus y exemestano) en poblaciones de sujetos seleccionados.
Alpelisib, everolimus y exemestano se administraron por vía oral una vez al día en un programa de dosificación continua y se dosificaron en una dosis fija fija y no por peso corporal o área de superficie corporal, comenzando el Día 1 en un ciclo de 28 días.
En la fase de escalada de doblete, se administró alpelisib a 300 mg o 250 mg en combinación con 2,5 mg de everolimus. En la fase de escalada triple, se administró alpelisib a 200 mg en combinación con 2,5 mg de everolimus y 25 mg de exemestano.
En la fase de expansión del doblete, se administró alpelisib a 250 mg en combinación con 2,5 mg de everolimus. En la fase de expansión del cáncer de mama, se administró alpelisib en dosis de 200 mg en combinación con 2,5 mg de everolimus y 25 mg de exemestano o alpelisib en dosis de 250 mg en combinación con 25 mg de exemestano.
No se especificó una duración fija del tratamiento. Se planificó que los pacientes del estudio recibieran el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (evaluada mediante los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST v1.1]), toxicidad inaceptable, muerte o interrupción del tratamiento del estudio por cualquier otro motivo.
Tipo de estudio
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Inscripción
Fase
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 13353
- Novartis Investigative Site
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Essen, Alemania, 45147
- Novartis Investigative Site
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Essen, Alemania, 45136
- Novartis Investigative Site
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Hannover, Alemania, 30625
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28034
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28009
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, España, 08036
- Novartis Investigative Site
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Arkansas
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Fayetteville, Arkansas, Estados Unidos, 72703
- Highlands Oncology Group
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center SC - BYL719Z2102
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Bordeaux, Francia, 33076
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux Cedex, Francia, 33075
- Novartis Investigative Site
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Paris, Francia, 75970
- Novartis Investigative Site
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Villejuif Cedex, Francia, 94805
- Novartis Investigative Site
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Hong Kong, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungría, H-1077
- Novartis Investigative Site
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AN
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Ancona, AN, Italia, 60126
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Italia, 20141
- Novartis Investigative Site
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MO
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Modena, MO, Italia, 41124
- Novartis Investigative Site
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VR
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Verona, VR, Italia, 37126
- Novartis Investigative Site
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Amsterdam, Países Bajos, 1066 CX
- Novartis Investigative Site
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Utrecht, Países Bajos, 3584CX
- Novartis Investigative Site
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión Para todo el ensayo:
- Adulto > o = 18 años
- ha firmado el Formulario de Consentimiento Informado
- tiene tejido tumoral disponible para el análisis como se describe en el protocolo
- tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este ≤2
- tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define en el protocolo
- es capaz de tragar y retener la medicación oral
- tiene una enfermedad medible o no medible según RECIST 1.1.
Criterios de inclusión para la combinación BYL719+ Everolimus - fase de escalada - todo lo anterior más tiene tumores sólidos metastásicos y/o recurrentes confirmados histológicamente/citológicamente para los que no existe una terapia estándar.
Criterios de inclusión para la combinación BYL719+ Everolimus - fase de expansión, cohorte de carcinoma de células renales - todos los primeros 7 criterios anteriores más un cáncer de células renales confirmado histológicamente/citológicamente como se detalla en el protocolo
Criterios de inclusión para la combinación BYL719+ Everolimus - fase de expansión, cohorte de tumor neuroendocrino pancreático
- todos los 7 primeros criterios anteriores más tiene un tumor neuroendocrino pancreático confirmado histológicamente/citológicamente como se detalla en el protocolo
Criterios de inclusión para la combinación BYL719+ Everolimus - fase de expansión, cohorte de pacientes tratados previamente con inhibidores de mTOR - todos los 7 primeros criterios anteriores más una neoplasia maligna sólida confirmada histológica y/o citológicamente como se describe en el protocolo
Criterios de inclusión para las cohortes de cáncer de mama en las fases de escalada y expansión, - todos los primeros 7 criterios anteriores más es posmenopáusica y tiene un diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de cáncer de mama como se describe en el protocolo
Criterios de inclusión específicos en el momento del cruzamiento (cáncer de mama, fase de expansión),
- Paciente aleatorizado a la combinación de alpelisib y exemestano que tiene una enfermedad progresiva documentada radiológicamente como se detalla en el protocolo
Criterio de exclusión:
- El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K y/o AKT y/o mTOR (el inhibidor de mTOR está permitido en cohortes de expansión donde los pacientes deberían haber recibido un inhibidor de mTOR previamente)
- Intolerancia conocida o hipersensibilidad a everolimus u otros análogos de rapamicina
- Paciente con tumor primario del sistema nervioso central (SNC) o compromiso tumoral del SNC como se detalla en el protocolo
- Paciente con diabetes mellitus o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada
- El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio como se describe en el protocolo.
- Paciente que no se ha recuperado hasta el grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier tratamiento antineoplásico previo, como se detalla en el protocolo.
- Paciente que haya recibido terapia sistémica dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de comenzar el tratamiento del estudio
- Paciente que haya recibido radioterapia ≤ 4 semanas antes de comenzar con los medicamentos del estudio, con excepción de la radioterapia paliativa (≤ 2 semanas antes de comenzar con los medicamentos del estudio), que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia al inicio o Grado ≤ 1 y/o de quienes ≥ 30% de la médula ósea fue irradiada
- Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
- El paciente tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa o función cardíaca deteriorada o cualquier condición médica grave y/o no controlada como se detalla en el protocolo.
- Paciente que actualmente está recibiendo medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio.
- Paciente que ha participado en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción como se describe en el protocolo
- Paciente que actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de las isoenzimas CYP34A o CYP2C8 como se describe en el protocolo. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes del inicio del tratamiento.
- Paciente con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de alpelisib oral, everolimus, exemestano
- Paciente con serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana
- Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio del fármaco del estudio y durante el estudio como se especifica en el protocolo.
- Mujer embarazada o lactante (lactando) según se detalla en el protocolo.
- Paciente que no aplica anticoncepción altamente efectiva durante el estudio y durante la duración definida en el protocolo
- Pacientes en las cohortes pretratadas con inhibidor de mTOR: todos los primeros 19 criterios anteriores más han interrumpido la terapia previa con inhibidor de mTOR debido a toxicidad no tolerable
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Número de brazos
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazoGrupo de participantes/brazo |
Intervención / TratamientoIntervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: alpelisib y everolimus
alpelisib y everolimus administrados una vez al día
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alpelisib se administra por vía oral una vez al día en un programa de dosificación continuo y dosificado en una dosis fija fija y no ajustada por peso corporal o área de superficie corporal, comenzando el Día 8 del Ciclo 1 en el aumento de dosis y el Día 1 del Ciclo 1 en el expansión de dosis En el aumento de dosis doble, la dosis inicial de alpelisib es de 300 mg. La dosis de alpelisib se puede aumentar o reducir según sea necesario. En la parte del aumento de la dosis del triplete, la dosis inicial de alpelisib es un nivel de dosis más bajo que la MTD determinada durante el aumento del doblete. La dosis de alpelisib se puede aumentar o reducir según sea necesario. En la expansión de dosis doble y expansión de dosis triple (pacientes asignados a alpelisib, everolimus y exemestano), alpelisib se administra a la dosis recomendada determinada en la escalada de dosis. En la expansión de dosis triple (pacientes asignados a alpelisib y exemestano), se administra alpelisib a una dosis de 250 mg diarios. everolimus se administra por vía oral una vez al día en un programa de dosificación continuo y se dosifica en una dosis fija fija y no ajustada por el peso corporal o el área de superficie corporal, comenzando el Día 1 del ciclo 1 tanto en la parte de aumento de dosis como en la de expansión de dosis. En la parte de escalada de dosis, la dosis inicial de everolimus es de 2,5 mg. En la parte de expansión de dosis, se administra everolimus a la dosis recomendada determinada en el escalado de dosis. |
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EXPERIMENTAL: alpelisib, everolimus y exemestano
alpelisib, everolimus y exemestano administrados una vez al día
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alpelisib se administra por vía oral una vez al día en un programa de dosificación continuo y dosificado en una dosis fija fija y no ajustada por peso corporal o área de superficie corporal, comenzando el Día 8 del Ciclo 1 en el aumento de dosis y el Día 1 del Ciclo 1 en el expansión de dosis En el aumento de dosis doble, la dosis inicial de alpelisib es de 300 mg. La dosis de alpelisib se puede aumentar o reducir según sea necesario. En la parte del aumento de la dosis del triplete, la dosis inicial de alpelisib es un nivel de dosis más bajo que la MTD determinada durante el aumento del doblete. La dosis de alpelisib se puede aumentar o reducir según sea necesario. En la expansión de dosis doble y expansión de dosis triple (pacientes asignados a alpelisib, everolimus y exemestano), alpelisib se administra a la dosis recomendada determinada en la escalada de dosis. En la expansión de dosis triple (pacientes asignados a alpelisib y exemestano), se administra alpelisib a una dosis de 250 mg diarios. everolimus se administra por vía oral una vez al día en un programa de dosificación continuo y se dosifica en una dosis fija fija y no ajustada por el peso corporal o el área de superficie corporal, comenzando el Día 1 del ciclo 1 tanto en la parte de aumento de dosis como en la de expansión de dosis. En la parte de escalada de dosis, la dosis inicial de everolimus es de 2,5 mg. En la parte de expansión de dosis, se administra everolimus a la dosis recomendada determinada en el escalado de dosis.
El exemestano se administra por vía oral una vez al día en una dosis continua de 25 mg a partir del Día 1 del Ciclo 1 tanto en el aumento de la dosis como en la expansión de la dosis.
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EXPERIMENTAL: alpelisib y exemestano
alpelisib y exemestano administrados una vez al día
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alpelisib se administra por vía oral una vez al día en un programa de dosificación continuo y dosificado en una dosis fija fija y no ajustada por peso corporal o área de superficie corporal, comenzando el Día 8 del Ciclo 1 en el aumento de dosis y el Día 1 del Ciclo 1 en el expansión de dosis En el aumento de dosis doble, la dosis inicial de alpelisib es de 300 mg. La dosis de alpelisib se puede aumentar o reducir según sea necesario. En la parte del aumento de la dosis del triplete, la dosis inicial de alpelisib es un nivel de dosis más bajo que la MTD determinada durante el aumento del doblete. La dosis de alpelisib se puede aumentar o reducir según sea necesario. En la expansión de dosis doble y expansión de dosis triple (pacientes asignados a alpelisib, everolimus y exemestano), alpelisib se administra a la dosis recomendada determinada en la escalada de dosis. En la expansión de dosis triple (pacientes asignados a alpelisib y exemestano), se administra alpelisib a una dosis de 250 mg diarios.
El exemestano se administra por vía oral una vez al día en una dosis continua de 25 mg a partir del Día 1 del Ciclo 1 tanto en el aumento de la dosis como en la expansión de la dosis.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Aumento de dosis: incidencia de toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Primeros 35 días de tratamiento
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Determinar la MTD y/o RDE de alpelisib en combinación con everolimus, y la MTD y/o RDE de alpelisib en combinación con everolimus y exemestano. Una toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) es un evento adverso o valor de laboratorio anormal evaluado como no relacionado con la enfermedad, progresión de la enfermedad, enfermedad intercurrente o medicamentos concomitantes, y que ocurre dentro de los primeros 35 días de tratamiento con alpelisib más everolimus o alpelisib más everolimus más exemestano y cumple con cualquiera de los criterios predefinidos. |
Primeros 35 días de tratamiento
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Expansión de dosis: número de pacientes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: Detección, cada 28 días hasta 30 días después de la última dosis
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Tipo, intensidad, gravedad y gravedad de los eventos adversos de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC AE) v4.03.
Interrupciones, reducciones e intensidad de dosis
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Detección, cada 28 días hasta 30 días después de la última dosis
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Medidas de resultado secundarias
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Aumento de dosis: número de pacientes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: Detección, cada 28 días, hasta 30 días después de la última dosis
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tipo, intensidad, gravedad y gravedad de los eventos adversos según el NCI CTC AE v4.03.
Interrupciones, reducciones e intensidad de dosis
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Detección, cada 28 días, hasta 30 días después de la última dosis
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Aumento de dosis: alpelisib, everolimus y exemestano (cuando corresponda) Concentraciones plasmáticas
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 7, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 1 Día 15, Ciclo 1 Día 16, Ciclo 1 Día 22, Ciclo 2 Día 1, Ciclo 2 Día 2, Ciclo 2 Día 15, Día 1 de cada ciclo subsiguiente
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Perfiles temporales de concentración plasmática de alpelisib, BZG791, everolimus y exemestano (cuando corresponda).
Parámetros farmacocinéticos plasmáticos de everolimus, alpelisib, BZG791 y exemestano (cuando corresponda)
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Ciclo 1 Día 7, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 1 Día 15, Ciclo 1 Día 16, Ciclo 1 Día 22, Ciclo 2 Día 1, Ciclo 2 Día 2, Ciclo 2 Día 15, Día 1 de cada ciclo subsiguiente
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Escalamiento de dosis: alpelisib, everolimus interacción fármaco-fármaco
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 7, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 1 Día 15, Ciclo 1 Día 16, Ciclo 1 Día 22, Ciclo 2 Día 1, Ciclo 2 Día 2, Ciclo 2 Día 15, Día 1 de cada ciclo subsiguiente
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Parámetros farmacocinéticos plasmáticos de everolimus, incluida la relación AUC (agente único frente a combinación)
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Ciclo 1 Día 7, Ciclo 1 Día 8, Ciclo 1 Día 15, Ciclo 1 Día 16, Ciclo 1 Día 22, Ciclo 2 Día 1, Ciclo 2 Día 2, Ciclo 2 Día 15, Día 1 de cada ciclo subsiguiente
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Expansión de dosis: supervivencia libre de progresión (cohortes de doblete)
Periodo de tiempo: Línea de base, cada 8 semanas hasta la primera progresión documentada de la enfermedad hasta 2,5 años.
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La supervivencia libre de progresión se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento del estudio hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte por cualquier causa.
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Línea de base, cada 8 semanas hasta la primera progresión documentada de la enfermedad hasta 2,5 años.
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Expansión de dosis: duración de la respuesta (cohortes de cáncer de mama y doblete)
Periodo de tiempo: Línea de base, cada 8 semanas hasta la primera progresión documentada de la enfermedad hasta 2,5 años.
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La duración de la respuesta se define como el tiempo de la primera aparición de Respuesta Completa o Respuesta Parcial hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte debido a la enfermedad.
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Línea de base, cada 8 semanas hasta la primera progresión documentada de la enfermedad hasta 2,5 años.
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Expansión de dosis: tasa de beneficio clínico (cohortes de cáncer de mama y doblete)
Periodo de tiempo: Línea de base, cada 8 semanas hasta la primera progresión documentada de la enfermedad hasta 2,5 años.
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La tasa de beneficio clínico se define como la proporción de pacientes con la mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) durante más de 24 semanas.
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Línea de base, cada 8 semanas hasta la primera progresión documentada de la enfermedad hasta 2,5 años.
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Expansión de dosis: tasa de respuesta general (cohortes de cáncer de mama y doblete)
Periodo de tiempo: Línea de base, cada 8 semanas hasta la primera progresión documentada de la enfermedad hasta 2,5 años.
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La tasa de respuesta general se define como la proporción de pacientes con la mejor respuesta general de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (PR), según los criterios RECIST 1.1 y la evaluación del investigador.
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Línea de base, cada 8 semanas hasta la primera progresión documentada de la enfermedad hasta 2,5 años.
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Inicio del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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- Tumores neuroendocrinos
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- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Antagonistas de hormonas
- Inhibidores de la aromatasa
- Inhibidores de la síntesis de esteroides
- Antagonistas de estrógeno
- Everolimus
- Exemestano
Otros números de identificación del estudio
Otros números de identificación del estudio
- CBYL719Z2102
- 2013-004829-86 (EUDRACT_NUMBER)
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