Estudo de Segurança e Eficácia de Alpelisibe com Everolimo ou Alpelisibe com Everolimo e Exemestano em Pacientes com Câncer Avançado de Mama, Câncer de Células Renais e Tumores Pancreáticos
Um estudo de determinação de dose de Fase Ib de Everolimus BYL719 Plus e Exemestano BYL719 Plus Everolimus Plus em pacientes com tumores sólidos avançados, com coortes de expansão de dose em câncer de células renais (RCC), tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) e câncer de mama avançado (BC) ) Pacientes.
Parte de escalonamento de dose: para determinar a dose mais alta de alpelisibe administrada diariamente quando administrado em combinação com everolimo diário ou em combinação com everolimo diário e exemestano.
Parte de expansão da dose: Descrever a segurança e a tolerabilidade das combinações de alpelisibe e everolimo ou alpelisibe, everolimo e exemestano.
Visão geral do estudo
Status
Status
Condições
Condições
Intervenção / Tratamento
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O principal objetivo do estudo foi determinar a dose máxima tolerada/dose recomendada para expansão (MTD/RDE) de alpelisibe em combinação com everolimo e de alpelisibe em combinação com everolimo e exemestano, além de descrever a segurança, a eficácia preliminar e a magnitude da interação alpelisibe-everolimus. O estudo foi conduzido em pacientes com tumores sólidos metastáticos e/ou recorrentes, incluindo carcinoma de células renais (RCC), tumor neuroendócrino pancreático (pNET) e tumores sólidos avançados previamente tratados com um inibidor de mTOR, para avaliar everolimo e alpelisibe, e em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado HR-positivo HER2-negativo para avaliar everolimo, alpelisibe e exemestano.
Este foi um estudo de fase Ib, aberto, multicêntrico, de determinação de dose. O nível de dose inicial de alpelisibe foi de 300 mg todos os dias (qd) e everolimus foi inicialmente administrado em 2,5 mg qd. O estudo de determinação da dose (fase de escalonamento) foi seguido por uma fase de expansão onde a segurança e a eficácia preliminar do dupleto (alpelisib e everolimus), bem como do tripleto (alpelisib, everolimus e exemestano) foram avaliadas em populações de indivíduos selecionados.
Alpelisibe, everolimus e exemestano foram administrados por via oral uma vez ao dia em um esquema de dosagem contínua e administrados em uma dose fixa fixa e não por peso corporal ou área de superfície corporal, começando no dia 1 em um ciclo de 28 dias.
Na fase de escalonamento duplo, alpelisibe foi administrado em 300 mg ou 250 mg em combinação com 2,5 mg de everolimo. Na fase de escalonamento triplo, alpelisibe foi administrado na dose de 200 mg em combinação com 2,5 mg de everolimo e 25 mg de exemestano.
Na fase de expansão dupla, alpelisibe foi administrado na dose de 250 mg em combinação com 2,5 mg de everolimus. Na fase de expansão do câncer de mama, alpelisibe foi administrado na dose de 200 mg em combinação com 2,5 mg de everolimus e 25 mg de exemestano ou alpelisibe foi administrado na dose de 250 mg em combinação com 25 mg de exemestano.
Nenhuma duração fixa de tratamento foi especificada. Os pacientes do estudo foram planejados para receber o tratamento até a progressão da doença (avaliada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1)), toxicidade inaceitável, morte ou descontinuação do tratamento do estudo por qualquer outro motivo.
Tipo de estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Inscrição
Estágio
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 13353
- Novartis Investigative Site
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Essen, Alemanha, 45147
- Novartis Investigative Site
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Essen, Alemanha, 45136
- Novartis Investigative Site
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Hannover, Alemanha, 30625
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espanha, 28034
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espanha, 28009
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espanha, 08036
- Novartis Investigative Site
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Arkansas
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Fayetteville, Arkansas, Estados Unidos, 72703
- Highlands Oncology Group
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center SC - BYL719Z2102
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Bordeaux, França, 33076
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux Cedex, França, 33075
- Novartis Investigative Site
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Paris, França, 75970
- Novartis Investigative Site
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Villejuif Cedex, França, 94805
- Novartis Investigative Site
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Amsterdam, Holanda, 1066 CX
- Novartis Investigative Site
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Utrecht, Holanda, 3584CX
- Novartis Investigative Site
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Hong Kong, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungria, H-1077
- Novartis Investigative Site
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AN
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Ancona, AN, Itália, 60126
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Itália, 20141
- Novartis Investigative Site
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MO
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Modena, MO, Itália, 41124
- Novartis Investigative Site
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VR
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Verona, VR, Itália, 37126
- Novartis Investigative Site
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critérios de inclusão para todo o teste:
- Adulto > ou = 18 anos
- assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
- tem tecido tumoral disponível para análise conforme descrito no protocolo
- tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤2
- tem medula óssea e função de órgão adequada, conforme definido no protocolo
- é capaz de engolir e reter medicação oral
- tem doença mensurável ou não mensurável conforme RECIST 1.1.
Critérios de inclusão para a combinação BYL719+ Everolimus - fase de escalonamento - todos acima mais tem tumores sólidos metastáticos e/ou recorrentes confirmados histologicamente/citologicamente para os quais não existe terapia padrão.
Critérios de inclusão para a combinação BYL719+ Everolimus - fase de expansão, coorte de carcinoma de células renais - todos os 7 primeiros critérios acima mais um câncer de células renais confirmado histologicamente/citologicamente, conforme detalhado no protocolo
Critérios de inclusão para a combinação BYL719+ Everolimus - fase de expansão, coorte de tumor neuroendócrino pancreático
- todos os 7 primeiros critérios acima mais um tumor neuroendócrino pancreático confirmado histologicamente/citologicamente, conforme detalhado no protocolo
Critérios de inclusão para a combinação BYL719+ Everolimus - fase de expansão, coorte de pacientes pré-tratados com inibidor de mTOR - todos os 7 primeiros critérios acima mais uma malignidade sólida confirmada histológica e/ou citologicamente, conforme descrito no protocolo
Critérios de inclusão para as coortes de câncer de mama nas fases de escalonamento e expansão, - todos os primeiros 7 critérios acima, mais pós-menopausa e com diagnóstico de câncer de mama confirmado histologicamente e/ou citologicamente, conforme descrito no protocolo
Critérios de inclusão específicos no momento do cross-over (câncer de mama, fase de expansão),
- Paciente randomizado para a combinação de alpelisibe e exemestano com doença progressiva documentada radiologicamente, conforme detalhado no protocolo
Critério de exclusão:
- O paciente recebeu tratamento anterior com um inibidor de PI3K e/ou AKT e/ou mTOR (o inibidor de mTOR é permitido em coortes de expansão em que os pacientes deveriam ter recebido um inibidor de mTOR anteriormente)
- Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao Everolimo ou a outros análogos da rapamicina
- Paciente com tumor primário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento de tumor do SNC conforme detalhado no protocolo
- Paciente com diabetes mellitus ou diabetes mellitus induzida por esteroides documentada
- O paciente tem um histórico de outra malignidade dentro de 2 anos antes de iniciar o tratamento do estudo, conforme descrito no protocolo
- Paciente que não se recuperou para grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior, conforme detalhado no protocolo
- Paciente que recebeu terapia sistêmica dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de iniciar o tratamento do estudo
- Paciente que recebeu radioterapia ≤ 4 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo, com exceção da radioterapia paliativa (≤ 2 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo), que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia para a linha de base ou Grau ≤ 1 e/ou de quem ≥ 30% da medula óssea foi irradiada
- Paciente que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento
- O paciente tem uma doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada ou qualquer condição médica grave e/ou não controlada, conforme detalhado no protocolo
- Paciente que está atualmente recebendo medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo
- Paciente que participou de um estudo investigativo anterior dentro de 30 dias antes da inscrição, conforme descrito no protocolo
- Paciente que está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos como inibidores ou indutores moderados ou fortes das isoenzimas CYP34A ou CYP2C8, conforme descrito no protocolo. A mudança para um medicamento diferente antes do início do tratamento é permitida
- Paciente com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção oral de alpelisibe, everolimo, exemestano
- Paciente com sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana
- Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana do início do medicamento do estudo e durante o estudo conforme especificado no protocolo.
- Mulher grávida ou amamentando (lactante), conforme detalhado no protocolo.
- Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida no protocolo
- Pacientes nas coortes pré-tratadas com inibidor de mTOR: todos os primeiros 19 critérios acima, além de descontinuar a terapia anterior com inibidor de mTOR devido a toxicidade não tolerável
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Número de braços
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / BraçoGrupo de Participantes / Braço |
Intervenção / TratamentoIntervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: alpelisibe e everolimo
alpelisib e everolimus administrados uma vez por dia
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alpelisibe é administrado por via oral uma vez ao dia em um esquema de dosagem contínua e administrado em uma dose fixa fixa e não ajustada pelo peso corporal ou área de superfície corporal, começando no Dia 8 do Ciclo 1 no escalonamento de dose e no Dia 1 do Ciclo 1 no expansão da dose. No escalonamento da dose dupla, a dose inicial de alpelisibe é de 300 mg. A dose de alpelisibe pode ser aumentada ou reduzida, conforme necessário. Na parte de escalonamento da dose tripla, a dose inicial de alpelisibe é um nível de dose menor do MTD conforme determinado durante o escalonamento do dupleto. A dose de alpelisibe pode ser aumentada ou reduzida, conforme necessário. Na expansão da dose dupla e na expansão da dose tripla (pacientes designados para alpelisibe, everolimo e exemestano), o alpelisibe é administrado na dose recomendada determinada no escalonamento de dose. Na expansão da dose tripla (pacientes designados para alpelisibe e exemestano), o alpelisibe é administrado na dose de 250 mg por dia. O everolimus é administrado por via oral uma vez ao dia em um esquema de dosagem contínua e administrado em uma dose fixa fixa e não ajustada pelo peso corporal ou área de superfície corporal, começando no dia 1 do ciclo 1 em ambas as partes de escalonamento de dose e expansão de dose. Na parte de escalonamento da dose, a dose inicial de everolimo é de 2,5 mg. Na parte de expansão da dose, o everolimus é administrado na dose recomendada determinada no escalonamento da dose. |
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EXPERIMENTAL: alpelisibe, everolimo e exemestano
alpelisibe, everolimo e exemestano administrados uma vez ao dia
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alpelisibe é administrado por via oral uma vez ao dia em um esquema de dosagem contínua e administrado em uma dose fixa fixa e não ajustada pelo peso corporal ou área de superfície corporal, começando no Dia 8 do Ciclo 1 no escalonamento de dose e no Dia 1 do Ciclo 1 no expansão da dose. No escalonamento da dose dupla, a dose inicial de alpelisibe é de 300 mg. A dose de alpelisibe pode ser aumentada ou reduzida, conforme necessário. Na parte de escalonamento da dose tripla, a dose inicial de alpelisibe é um nível de dose menor do MTD conforme determinado durante o escalonamento do dupleto. A dose de alpelisibe pode ser aumentada ou reduzida, conforme necessário. Na expansão da dose dupla e na expansão da dose tripla (pacientes designados para alpelisibe, everolimo e exemestano), o alpelisibe é administrado na dose recomendada determinada no escalonamento de dose. Na expansão da dose tripla (pacientes designados para alpelisibe e exemestano), o alpelisibe é administrado na dose de 250 mg por dia. O everolimus é administrado por via oral uma vez ao dia em um esquema de dosagem contínua e administrado em uma dose fixa fixa e não ajustada pelo peso corporal ou área de superfície corporal, começando no dia 1 do ciclo 1 em ambas as partes de escalonamento de dose e expansão de dose. Na parte de escalonamento da dose, a dose inicial de everolimo é de 2,5 mg. Na parte de expansão da dose, o everolimus é administrado na dose recomendada determinada no escalonamento da dose.
O exemestano é administrado por via oral uma vez ao dia em uma dose contínua de 25 mg, começando no Dia 1 do Ciclo 1, tanto no escalonamento quanto na expansão da dose.
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EXPERIMENTAL: alpelisibe e exemestano
alpelisibe e exemestano administrados uma vez ao dia
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alpelisibe é administrado por via oral uma vez ao dia em um esquema de dosagem contínua e administrado em uma dose fixa fixa e não ajustada pelo peso corporal ou área de superfície corporal, começando no Dia 8 do Ciclo 1 no escalonamento de dose e no Dia 1 do Ciclo 1 no expansão da dose. No escalonamento da dose dupla, a dose inicial de alpelisibe é de 300 mg. A dose de alpelisibe pode ser aumentada ou reduzida, conforme necessário. Na parte de escalonamento da dose tripla, a dose inicial de alpelisibe é um nível de dose menor do MTD conforme determinado durante o escalonamento do dupleto. A dose de alpelisibe pode ser aumentada ou reduzida, conforme necessário. Na expansão da dose dupla e na expansão da dose tripla (pacientes designados para alpelisibe, everolimo e exemestano), o alpelisibe é administrado na dose recomendada determinada no escalonamento de dose. Na expansão da dose tripla (pacientes designados para alpelisibe e exemestano), o alpelisibe é administrado na dose de 250 mg por dia.
O exemestano é administrado por via oral uma vez ao dia em uma dose contínua de 25 mg, começando no Dia 1 do Ciclo 1, tanto no escalonamento quanto na expansão da dose.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Escalonamento de dose: Incidência de Toxicidade Limitante de Dose (DLTs)
Prazo: Primeiros 35 dias de tratamento
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Determinar o MTD e/ou RDE de alpelisib em combinação com everolimus, e o MTD e/ou RDE de alpelisib em combinação com everolimus e exemestano. Toxicidade dose-limitante (DLT) é um evento adverso ou valor laboratorial anormal avaliado como não relacionado à doença, progressão da doença, doença intercorrente ou medicamentos concomitantes, e que ocorre nos primeiros 35 dias de tratamento com alpelisibe mais everolimus ou alpelisibe mais everolimus mais exemestano e atende a qualquer um dos critérios pré-definidos. |
Primeiros 35 dias de tratamento
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Expansão da dose: número de pacientes com eventos adversos como medida de segurança e tolerabilidade
Prazo: Triagem, a cada 28 dias até 30 dias após a última dose
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Tipo, intensidade, gravidade e gravidade dos eventos adversos de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Advers Events (NCI CTC AE) v4.03.
Interrupções, reduções e intensidade da dose
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Triagem, a cada 28 dias até 30 dias após a última dose
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Medidas de resultados secundários
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Escalonamento de dose: Número de pacientes com eventos adversos como medida de segurança e tolerabilidade
Prazo: Triagem, a cada 28 dias, até 30 dias após a última dose
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tipo, intensidade, gravidade e gravidade dos eventos adversos de acordo com o NCI CTC AE v4.03.
Interrupções, reduções e intensidade da dose
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Triagem, a cada 28 dias, até 30 dias após a última dose
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Escalonamento de dose: alpelisibe, everolimo e exemestano (quando aplicável) Concentrações plasmáticas
Prazo: Ciclo 1 Dia 7, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 1 Dia 16, Ciclo 1 Dia 22, Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 2 Dia 2, Ciclo 2 Dia 15, Dia 1 de cada ciclo subsequente
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Perfis temporais de concentração plasmática de alpelisibe, BZG791, everolimo e exemestano (quando aplicável).
Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos de everolimo, alpelisibe, BZG791 e exemestano (quando aplicável)
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Ciclo 1 Dia 7, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 1 Dia 16, Ciclo 1 Dia 22, Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 2 Dia 2, Ciclo 2 Dia 15, Dia 1 de cada ciclo subsequente
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Escalonamento de dose: alpelisibe, interação medicamentosa de everolimus
Prazo: Ciclo 1 Dia 7, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 1 Dia 16, Ciclo 1 Dia 22, Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 2 Dia 2, Ciclo 2 Dia 15, Dia 1 de cada ciclo subsequente
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Parâmetros PK plasmáticos de everolimo, incluindo relação AUC (agente único vs. combinação)
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Ciclo 1 Dia 7, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 1 Dia 16, Ciclo 1 Dia 22, Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 2 Dia 2, Ciclo 2 Dia 15, Dia 1 de cada ciclo subsequente
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Expansão da dose: Sobrevida livre de progressão (coortes duplas)
Prazo: Linha de base, a cada 8 semanas até a primeira progressão documentada da doença até 2,5 anos.
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A sobrevida livre de progressão é definida como o tempo desde a data de início do tratamento do estudo até a progressão objetiva do tumor ou morte por qualquer causa.
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Linha de base, a cada 8 semanas até a primeira progressão documentada da doença até 2,5 anos.
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Expansão da dose: Duração da resposta (coortes de câncer duplo e de mama)
Prazo: Linha de base, a cada 8 semanas até a primeira progressão documentada da doença até 2,5 anos.
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A duração da resposta é definida como o tempo da primeira ocorrência de Resposta Completa ou Resposta Parcial até a data da primeira progressão documentada da doença ou morte devido à doença.
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Linha de base, a cada 8 semanas até a primeira progressão documentada da doença até 2,5 anos.
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Expansão da dose: taxa de benefício clínico (coortes de câncer de mama e doublet)
Prazo: Linha de base, a cada 8 semanas até a primeira progressão documentada da doença até 2,5 anos.
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A taxa de benefício clínico é definida como a proporção de pacientes com uma melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) por mais de 24 semanas.
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Linha de base, a cada 8 semanas até a primeira progressão documentada da doença até 2,5 anos.
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Expansão da dose: taxa de resposta geral (coortes de câncer de mama e doublet)
Prazo: Linha de base, a cada 8 semanas até a primeira progressão documentada da doença até 2,5 anos.
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A taxa de resposta geral é definida como a proporção de pacientes com uma melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR), com base nos critérios RECIST 1.1 e na avaliação do investigador.
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Linha de base, a cada 8 semanas até a primeira progressão documentada da doença até 2,5 anos.
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão Primária
Conclusão do estudo (REAL)
Conclusão do estudo
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Primeira postagem
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última Atualização Postada
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Última verificação
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- Everolimo
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Outros números de identificação do estudo
Outros números de identificação do estudo
- CBYL719Z2102
- 2013-004829-86 (EUDRACT_NUMBER)
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Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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